消瘰丸治疗甲状腺疾病的研究❋

田 硕,王丽娜,王芙蓉

(山东中医药大学中医学院,济南 250355)

甲状腺疾病是临床常见病,主要包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状腺炎、甲状腺肿、甲状腺结节 (thyroid nodules,TN)和甲状腺癌(thyroid cancer,TC) 等。消瘰丸具有清热化痰、软坚散结的功效,是治疗甲状腺疾病的代表方剂,广泛应用于多种甲状腺疾病的治疗,历来为众多医家所推崇。本文将系统梳理消瘰丸的来源、组成、治疗甲状腺疾病的研究及应用过程中出现的不良反应。

1 消瘰丸的处方考证

1.1 历史沿革

消瘰丸出自《医学心悟》卷四,清代程国彭所著(1732年成书)。书中消瘰丸的组成为“玄参蒸 牡蛎煅,醋研 贝母去心,蒸,各四两”,服用方法为“共为末,炼蜜为丸。每服三钱,开水下,日二服”。并说“此方奇效,治愈者不可胜计。予曾刻方普送矣”[1]。顾世澄的《疡医大全》(1760年成书)卷十八中将消瘰丸称为消疠丸,并注明“此方奇效,愈者不可胜计,可刊方普送”[2]。在本书中,其组成为“元参蒸 川贝母去心,蒸 牡蛎火煅,醋淬,各四两 磨细,炼蜜为丸,每服三钱,白汤下,日二服”。江涵暾在《笔花医镜》(1824年成书)卷二肝部中记载消瘰丸“治瘰疬。初起即散,久服亦消”[3]109。该书记载消瘰丸的组成为“蒸元参 醋煅牡蛎、蒸川贝母各四两 蜜为丸。每服三钱”[3]109。并指出“瘰疬者,血燥筋急而生也,消瘰丸主之……”[3]246,卷四又提到“瘰疬者,血燥有火也,消瘰丸散之……”[3]246。邹岳在《外科真诠》(撰于1838年)中称该方为消疬丸,“元参 牡蛎煅醋淬 川贝母各二两”,可治瘰疬[4]47。做汤剂时称其为消疬汤,组成为“牡蛎粉三钱 元参一钱 川贝母一钱”,内服并配合其他外用药物治疗火痰毒[4]40。程杏轩(新安医家)于《杏轩医案》续录中<胡某令郎麻后颈生瘰疬,筹治三法>记载“病由麻后颈生瘰,自春徂冬,滋蔓不已,鄙筹三法而论治焉。盖瘰之未消,由毒之未净。然毒即火也,欲去其毒,须去其火。要知火有虚实,病有新久。麻出之先,其火属实,药宜清凉;麻敛之后,其火属虚,药宜滋养。酌以六味地黄汤,煎送消瘰丸,庶乎瘰消而元气不伤”[5]。凌绶曾(凌奂之子)的《饲鹤亭集方》(1892年成书)中记载“治阴虚火盛,灼液成痰,痹于络,致生颈项痰串,马刀瘰疬等症。元参 土贝 左牡蛎 等分,夏枯草汤泛丸,每服三钱,夏枯草汤送下”[6]。张锡纯(寿甫)的《医学衷中参西录》(1909年成书)中消瘰丸的组成为“牡蛎十两 生黄四两 三棱二两 莪术二两 朱血竭一两 生明乳香一两 生明没药一两 龙胆草二两 玄参三两 浙贝母二两”[7]。服用方式为“上药十味,共为细末,蜜丸梧桐子大。每服三钱,用海带丝五钱,洗净切丝,煎汤送下,日再服”。与《医学心悟》之消瘰丸相比,更具活血化瘀之功,清热散结之力,是治疗瘰疬,痰核兼有血瘀的典范。《许履和外科医案医话集》记载消瘰丸的组成有生牡蛎、元参、川贝和夏枯草[8]。

1.2 方药解析

贝母苦,微寒为君药,可清热化痰,消瘰散结。牡蛎咸,平,微寒,既可软坚散结,又可助贝母清消痰热郁结。玄参味苦,咸,性寒,用以软坚散结,清热养阴,助贝母、牡蛎软坚散结,消痰核瘰疬;兼滋水涵木,滋阴降火,与牡蛎配伍而抑肝,玄参,牡蛎共为臣药。三药合用,药力精专,标本兼顾,清热化痰、软坚散结、滋阴降火、平抑肝气,使瘰疬、痰核自除[9]1898。

2 临床应用

2.1 甲状腺结节

TN是指由多种原因引起的甲状腺细胞在局部异常增生,表现为一个或多个组织结构异常的团块的内分泌系统疾病[10]。在中医学中属于“瘿病”“瘿瘤”等范畴,根据《实用中医内科学》瘿病的诊断标准,可辨证为血瘀痰凝证。浙贝母、煅牡蛎、玄参和夏枯草相互配合可化痰散结、清热解毒、消肿散结;后期阴伤, 以玄参养阴生津,故消瘰丸加味可治疗TN。

范丽萍等[11]将80例确诊为TN的患者随机分成治疗组和对照组,治疗组给予消瘰丸联合龙血竭胶囊,对照组给予左旋甲状腺素片,3个月后进行疗效评估。结果显示:治疗组在改善临床症状, 减小TN的最大直径,总有效率方面优于对照组。刘志萍[12]将66例良性TN患者分成2组,治疗组给予升降散合消瘰丸加减方进行治疗,对照组未用药物治疗,随访观察2个月后进行评估。结果显示:治疗组总有效率高出对照组81.825%,治疗组结节缩小总有效率高出对照组25.55%。贾颖教授在治疗女性TN时注重女性的生理特点,疏肝解郁,调整阴阳,“药以治病,医以疗心”,以消瘰丸为基础方,随症加减,疗效良好[13]。

2.2 甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是由多种原因引起的甲状腺激素升高,导致多系统兴奋性增强和代谢亢进,临床表现主要有为急躁易怒、手抖、心悸、突眼、眼睑水肿、视力减退、进食和便次增多、体重减少、颈肿、怕热多汗[14],目前多数研究认为甲亢的发病与下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能失调有关[15]。多由情志失调、肝火亢盛、素体阴虚所致,消瘰丸具有清热化痰、软坚散结之功效, 对治疗痰火、痰湿、痰瘀、阴虚等所致的瘿瘤、瘰疬和痰核具有良好疗效。

仝小林教授应用消瘰丸加味治疗甲亢,成效显著[16]。姚沛雨等[17]将甲亢患者随机分为2组,对照组以甲巯咪唑治疗,观察组以甲巯咪唑联合辨证施方:痰瘀凝结证、肝郁气滞化火证、气阴两虚兼痰瘀互结证的患者均以消瘰丸为基础方。结果显示:观察组在不同时间段症状积分、甲功指标、总有效率以及复发率等方面优于对照组。代芳教授对甲亢患者初诊、复诊均以消瘰丸合大补阴丸为基础方, 同时予甲巯咪唑片,三诊时相关症状明显缓解,甲状腺功能正常。李景等[18]将甲亢患者42例分为观察组和对照组,观察组以当归六黄汤合消瘰丸加减治疗,对照组以甲巯咪唑片口服。2个月后结果显示:观察组和对照组在治疗后中医症状积分均较治疗前降低,观察组未发现不良反应,但对照组发生肝功能异常3例。

2.3 甲状腺炎

甲状腺炎按病程分为急性、亚急性和慢性,按病因分为感染性、自身免疫性和放射性,其中最常见的是亚急性甲状腺炎和桥本甲状腺炎(自身免疫性甲状腺炎)。患者通常伴有非触痛的甲状腺肿、甲状腺功能减退和甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体(thyroid autoantibodies,TgAb )水平升高[19-20]。本病与肝功能失调有密切联系,与心、脾、肾等有关,多由情志内伤,饮食不当,水土失宜导致瘀、痰、气互结于颈前所致。消瘰丸可清热化痰, 软坚散结,祛除病理因素。

王雪华在运用消瘰丸加减治疗亚急性甲状腺炎患者1周后,病人自觉疼痛明显减轻,甲状腺右侧肿块减小,质软。两周后超声检查相关指标改善,继用消瘰丸合西黄丸加减用药3个月,未复发[21]。史柯[22]对亚急性甲状腺炎患者给予消瘰丸加减治疗,3个月后症状缓减,病情减轻,甲状腺肿大症状在半年内消除,无复发病例。张小亮[23]将亚急性甲状腺炎患者随机分为对照组和观察组,对照组给予强的松口服治疗, 观察组给予升降散合消瘰丸加味治疗,治疗8周后,结果显示:观察组总有效率,不良反应发生率等方面优于对照组。

2.4 甲状腺癌

TC是内分泌系统疾病中最常见的恶性肿瘤之一,主要表现为颈部肿块,偶有发音困难、吞咽困难,或有腹泻、呼吸困难、骨痛等[24]。消瘰丸在治疗术后的TC时可祛术后之瘀血,养术后之阴虚,顺术后之气滞。

国医大师周仲瑛认为TC的病机是瘀热相搏,常用消瘰丸合五味消毒饮、银翘散或犀角地黄汤[25];药组配伍方面常用固定的药对(如金银花、菊花和夏枯草,三棱、莪术和石见穿等)相配以清热、散瘀。刘亚娴教授善用消瘰丸化裁治疗TC术后复发患者,一诊应用消瘰丸合川芎茶调散加减。二诊时舌脉不变,其他症状减轻,在前方基础上加减服药,并停服抗抑郁药物。后患者未有明显头痛,甲状腺复查未见复发,生活质量好[26]。

2.5 其他

于晓彤等[27]总结仝小林的临床经验,认为多种甲状腺疾病的核心病机是痰凝颈项, 注重改善甲状腺结构,恢复甲状腺功能,应以化痰散结之消瘰丸加减治疗。冯皓月等[28]在结合《理瀹骈文》中“中医辨证之理、外治透皮吸收之理、膏可统治百病之理”的思想的基础上,认为将消瘰丸制成膏剂,并随症加减,治疗甲状腺肿,可发挥膏剂的长处,又可达到良好的临床疗效。周鑫等[29]将甲亢性心脏病患者随机分成两组,对照组以甲巯咪唑口服恢复甲状腺功能,甲状腺功能恢复后或恢复心律,或强心利尿扩血管,治疗组在对照组基础上联合黄连温胆汤和消瘰丸口服,四周后结果显示:治疗组在中医证候评分、总有效率、甲状腺激素水平等多方面优于对照组。

3 药理作用及作用机制

目前关于消瘰丸对甲状腺疾病作用的基础研究较少,在组成消瘰丸的单味药中,贝母、玄参、牡蛎和夏枯草均有对甲状腺疾病的作用机制方面的研究。

3.1 消瘰丸对甲状腺疾病的作用及机制研究

网络药理学分析发现,消瘰丸对药物源性甲状腺肿的作用主要与磷脂酰肌醇3-激酶( phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)通路、大鼠肉瘤(Rat Sarcoma,RAS)通路、丝裂原活化蛋白激酶通路和甲状腺激素通路相关;进一步的动物实验验证消瘰丸减轻甲状腺肿胀、恢复甲状腺滤泡和上皮细胞形态、改善甲状腺功能的作用与对磷脂酰肌醇-4,5 二磷酸 3-激酶催化亚基α, AKT1, P-AKT, B淋巴细胞瘤-2, HRAS(RAS家族成员之一),血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)A等PI3K-AKT通路关键分子的调控作用相关[30];也可能与调控PI3K-AKT-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物(mammalian target of rapamycin ,mTOR)1信号通路、影响碱性成纤维细胞生长因子、VEGF、胰岛素样生长因子-1 和 5 -羟色胺水平有关[31]。

3.2 贝母对甲状腺疾病的作用及机制研究

贝母 Fritillarae Bulbus[32],别名象贝、大贝母[33],林明宝等[34]发现中、高剂量的浙贝母可显著降低甲亢模型大鼠的甲状腺素浓度 、基础代谢率和环磷酸腺苷含量 ,可显著提高动物耐缺氧能力。

3.3 玄参对甲状腺疾病的作用及机制研究

玄参 Scrophularia ningpoensis Hemsl.,性苦、咸,微寒[35]121,别名馥草[36]、正马[37]、山当归[38]。《名医别录》称“散颈下核”[39]127,《药品化义》中称瘰疬为“无根浮游之火为患”,玄参可凭借“清上澈下之功”治之[40]。贺玉伟等[41]研究了不同剂量的玄参醇提物对甲状腺素诱导甲亢小鼠的作用,结果显示:与模型组相比, 玄参醇提物能够有效增加动物体重, 减少摄食量、饮水量,减少自发活动减少, 降低心率,降低体温。张宁等[42]发现玄参提取物对甲亢大鼠14 个潜在生物标志物的上调均具有逆转作用,使其表达趋于正常水平,进而避免优甲乐引起的脂代谢紊乱,减少模型大鼠脂肪肝的发病。

3.4 牡蛎对甲状腺疾病的作用及机制研究

牡蛎Ostreae Concha ,性咸,微寒[35]180,别名古贲[43],蛎房[44]。《本草纲目》云“消疝瘕积块,瘿疾结核”[45]。彭倩倩等[46]研究了牡蛎和其他五味介类中药对大鼠甲状腺肿大的作用,发现牡蛎显著抑制大鼠甲状腺滤泡上皮细胞增生,可改善滤泡形态和大小、纠正三碘甲状腺原氨酸和T4水平异常。

3.5 夏枯草对甲状腺疾病的作用及机制研究

夏枯草Prunella vulgaris L.,归肝、胆经,性寒,味辛、苦[35]292,别名夕句[47]138、燕面[39]264、铁色草[48]。辛可清热泻火,消肿散结,《神农本草经》言“主寒热、瘰疬……散瘿、结气”[47]138。目前夏枯草对甲状腺疾病作用及机制的研究主要集中在免疫调节和抗肿瘤作用。免疫调节方面,夏枯草内含槲皮素、山柰酚、木犀草素等活性成分,槲皮素对血清甲状腺过氧化物酶 (thyroid peroxidase,TPO) 具有很强的亲和力,山柰酚是基于有效脂氧合酶抑制剂的潜在生物可及的TPO激活剂,木犀草素对桥本氏甲状腺炎的疾病蛋白具有很强的亲和力[49]。夏枯草在一定程度上可通过增加调节性T淋巴细胞的增殖和增强免疫调节细胞因子的产生来改善甲状腺炎,同时也可使实验性自身免疫性甲状腺炎大鼠的血清 TgAb 水平和病理炎症评分显著降低[50]。有研究发现夏枯草通过腺苷一磷酸活化蛋白激酶/mTOR/unc-51样自噬激活激酶 1通路介导的自噬抑制甲状腺乳头状癌细胞的生长。对于选择监测而不是手术治疗的低风险甲状腺微小乳头状癌患者来说,是一种有希望的候选药物,可作为延缓疾病进展的治疗剂[51]。

4 不良反应及用药注意事项

4.1 不良反应

消瘰丸的不良反应相关报道较少。娄妍等[52]治疗40例的良性TN患者,口服消瘰丸(Ⅱ)3个月后,有2例患者胃脘部轻微不适,未停药,后自行缓解。

4.2 注意事项

消瘰丸作丸剂时,牡蛎由于不易粉碎应煅用;作汤剂时,牡蛎生用效果更好。方中贝母宜用浙贝母。服用消瘰丸期间应戒恼戒怒,戒煎炒、发气以及闭气之品[9]1898。

5 结语

综上所述,消瘰丸主要通过清热化痰、软坚散结的功效改善甲状腺疾病,以其疗效确切、安全可靠等特点,在临床广泛应用。目前消瘰丸临床研究存在的主要问题有:研究样本量相对较少,缺乏大样本多中心临床研究;研究方案严谨性和合理性方面有待提升;缺乏统一的疗效评价标准等。基础研究方面,消瘰丸治疗甲状腺疾病药理作用和作用机制的研究较少,今后应利用现代化技术与方法,结合现代医学相关知识,完善消瘰丸的化学成分、中药药理作用,分子生物学机制等方面的研究,使其适应中医药现代化的历史潮流,也为进一步的临床应用和深入开发提供科学依据。