黄芪桂枝五物汤在心血管疾病中的临床应用与作用机制❋

杨 莹,张治国,陈彦静

(中国中医科学院中医基础理论研究所,北京 100700)

据2021年世界卫生组织统计报告显示,心血管疾病在全球非传染疾病死亡原因中位居首位[1],且已成为我国居民死亡原因之首[2]。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》,为益气通阳行痹的代表方[3]。2018年,国家中医药管理局制定并颁布了《古代经典名方目录(第一批)》,黄芪桂枝五物汤收载其中[4]。相关研究证实黄芪桂枝五物汤在抗氧化、抗炎、保护心脑血管等方面有确切作用[5],可广泛应用于心血管疾病的治疗。本文就近年来黄芪桂枝五物汤治疗心血管疾病的相关文献进行述评,以期进一步挖掘其潜在疗效并更好地应用于临床。

1 黄芪桂枝五物汤治疗心血管疾病的理论基础

黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》篇“血痹阴阳俱微,寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁,如风痹状,黄芪桂枝五物汤主之”。本病虽名作“血痹”,但血之运行不利,根本原因在于阳气不足,气虚血瘀而致痹。血痹证本有气血阴阳不足之状,故以平调阴阳之桂枝汤为底方加减,在桂枝汤的基础上去甘草加黄芪、生姜,变调和营卫之剂为益气通阳行痹之方。

冠心病是最常见的心血管疾病之一,心绞痛是冠心病加重的重要症状,若心绞痛持续发作,得不到及时缓解则可能发生急性心肌梗死。现代中医学多将心绞痛归于“胸痹”范畴,心肌梗死归于“真心痛”范畴,《金匮玉函要略述义》云 “胸痹则病浅,心痛则病深。盖二证之中,更自有轻重之别,而其实似无大异同。故胸痹之方,足以治心痛”[6]。张仲景于《金匮要略》中系统论述了胸痹病的辨证论治,首先确定胸痹之病机为阳微阴弦[7],阳气不足是根本,阴邪乘袭是关键。心衰作为各种心血管疾病的终末阶段,吴以岭[8]提出心气虚乏是心衰发生的根本,瘀血阻络是其中心环节,并确立了“益气温阳,活血通络,利水消肿”的治则。心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病具有相同的病理基础,即心气(阳)亏虚,治疗首当益气温阳。益气通阳行痹之黄芪桂枝五物汤切合心血管疾病之治法,临床可用于心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的治疗。

2 黄芪桂枝五物汤治疗心血管疾病的临床应用

在黄芪桂枝五物汤治疗冠心病的临床研究中,通常将常规治疗冠心病的西药作为参照组,黄芪桂枝五物汤加味与常规西药联用为治疗组,治疗组的疗效明显优于参照组。在黄芪桂枝五物汤治疗心绞痛的临床研究中,心绞痛患者的临床症状、中医证候、心肌功能、血液流变学等明显改善,患者生存质量、日常生活能力明显提高[9-16]。在黄芪桂枝五物汤治疗心肌梗死的研究中,心肌梗死患者的临床症状、中医证候等亦可明显改善,同时减少了心血管不良事件的发生率[17-19]。临床应用黄芪桂枝五物汤治疗心绞痛时,在原方五味药的基础上多加红花、丹参、川芎等活血化瘀之类,其中川芎-红花、川芎-丹参是临床治疗心血管疾病的常用药对[20-21]。而黄芪桂枝五物汤治疗心肌梗死时除了加入活血化瘀之品外,还加入人参、元参等补气之品,气足则痰瘀通,心痛得解。

黄芪桂枝五物汤不仅用于治疗冠心病,还可用于治疗高血压和心力衰竭。在陈谦峰等[22]的医案中,对于气血亏虚,寒凝经脉而导致的高血压病,应用黄芪桂枝五物汤可达到降压的目的。在李婷[23]经方治疗高血压验案三则中,因营卫气血俱虚且阳气不足,外感风邪而致手脚麻木之高血压患者投以黄芪桂枝五物汤后营卫调畅、麻木得解、血压得降。何云义[24]研究发现,黄芪桂枝五物汤加减治疗慢性心衰的有效率明显提高,且沈中琪等[25]证明黄芪桂枝五物汤可在一定程度上改善气虚血瘀型慢性心衰患者的运动耐量及生活质量。

3 黄芪桂枝五物汤治疗心血管疾病的作用机制

3.1 抗炎

目前研究证实炎症因子对内皮细胞的毒性损伤在心血管疾病的发病机制中发挥重要作用,如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素(interleukin,IL)-6等。在病理条件下,炎症因子可以增高血管内皮通透性,促进表面黏附因子表达使单核细胞黏附聚集和泡沫细胞形成,从而损伤血管内皮功能,促进心血管疾病的发生[26]。对于急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后患者[27],黄芪桂枝五物汤可明显降低患者血清中TNF-α、IL-6等炎症因子水平、抑制炎症反应的发生、提高临床疗效。此外,桂枝中的桂皮醛能明显降低心肌缺血模型大鼠血清中TNF-α、IL-6的含量[28];黄芪中的关键成分黄芪甲苷能够降低血管内皮损伤模型大鼠血清中TNF-α、IL-6等炎症因子水平[29];而芍药中的主要活性成分芍药苷可以调节免疫细胞的功能、减少炎症因子的产生[30]。

3.2 抗氧化应激

氧自由基的聚集会破坏氧化还原平衡引发氧化应激,从而引起内皮功能障碍和心肌细胞损伤[31]。未偶联的一氧化氮合酶是氧自由基的重要来源[32],除此之外,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、线粒体呼吸链也会产生氧自由基。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是关键的抗氧化酶,丙二醛(malondialdehyde,MDA)是氧自由基产生的脂质氧化物的中间代谢产物,SOD与MDA常被用来作为评价氧化应激在抗氧化和氧化能力方面的重要指标。临床研究表明,黄芪桂枝五物汤加味联合尿激酶在急性心肌梗死患者的治疗中能够降低MDA含量、提高SOD活性,降低过氧化损伤程度,增强治疗效果[33]。此外,黄芪中的黄酮及生物碱成分可以直接阻碍氧自由基合成,并且具有清除氧自由基的能力[34];生姜及其生物活性成分可以抑制参与氧化应激基因的诱导[35]。

3.3 抗凋亡

心肌细胞凋亡参与了多种心血管疾病发生发展的病理生理过程。细胞凋亡存在3种信号转导途径,分别为线粒体途径、内质网信号途径和死亡受体途径[36]。其中B淋巴细胞瘤 (B-cell lymphoma,Bcl) -2是线粒体途径的关键调节因素,能够抑制细胞凋亡,而Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)促进细胞凋亡[37]。在心肌缺血再灌注损伤大鼠模型中[38],黄芪桂枝五物汤能够减少Bax蛋白的表达、增加Bcl-2蛋白的表达,从而抑制大鼠心肌细胞的凋亡,并且桂枝也可以通过影响Bax蛋白的表达来抑制小鼠心肌细胞凋亡[39]。Bcl-2的mRNA和蛋白表达受到微小核糖核酸RNA (microRNA,miR) -23a的负调控,黄芪甲苷可以通过下调miR-23a以增加Bcl-2的表达发挥对细胞凋亡的抑制作用[40]。

3.4 降血脂

以低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)或总胆固醇(total cholesterol,TC)升高为特点的血脂异常是心血管疾病重要的危险因素。临床研究表明黄芪桂枝五物汤可以降低冠心病心绞痛患者血清中LDL-C、TC水平,改善心绞痛患者的血脂异常[41]。高胆固醇是心血管疾病发生的主要危险因素之一,在高胆固醇血症模型大鼠的研究中,黄芪桂枝五物汤加红参可以抑制胆固醇在肠内的吸收并且促进其从肝脏排泄,从而降低大鼠血清中TC水平[42]。低密度脂蛋白被血管内皮下的巨噬细胞摄取,氧化修饰成氧化性低密度脂蛋白,从而黏附在血管壁造成内皮功能损失,体外实验证实了黄芪甲苷对低密度脂蛋白诱导的脐静脉内皮损伤具有保护作用[43]。

3.5 改善血液循环

3.5.1 调节血管张力 内皮细胞合成和分泌的多种生物活性物质可以调节血管的张力,内皮源性舒张因子的最佳代表性物质是NO,NO的分泌参与调节基础血管张力、调节收缩肌和扩张肌之间的平衡[44]。内皮细胞活化导致NO生物利用度降低,从而促进内皮素(endothelin,ET)-1的分泌,ET-1可以激活血管平滑肌细胞的受体使血管收缩[45]。血管紧张素Ⅱ作为肾素-血管紧张素系统的重要效应肽可使全身小动脉收缩,还能刺激线粒体活性氧的产生以促进血管收缩[46]。临床研究表明,黄芪桂枝五物汤可以促进NO的分泌并且减少ET-1和血管紧张素Ⅱ的浓度,以达到扩张血管、改善血液循环的目的[47]。此外,动物实验证明黄芪桂枝五物汤能通过精氨酸/NO途径保护血管的内皮功能[48]。桂枝中的桂皮醛具有中枢和外周性血管扩张的作用,能够增强血液流动性[49]。

3.5.2 调节血小板的活化 血小板在正常血液循环中处于静止状态,血管内皮损伤或在某些刺激因素作用下血小板在血管内皮发生活化反应是血栓形成的启动因素,进而促进心血管疾病的发展。当血小板受刺激时,花生四烯酸在环氧化酶作用下生成内过氧化物,内过氧化物在血栓素合成酶作用下生成血栓素(thromboxane,TX) A2,在前列环素合成酶作用下生成前列环素(prostaglandin,PGI2)。TXA2促进血小板的激活,而PGI2抑制血小板激活,TXA2/PGI2的平衡是影响血小板活化的主要原因[50]。TXA2与PGI2的性质极不稳定,不易检测,因此测定其相应的代谢产物血栓(thromboxane,TX) B2和6-酮前列腺素 (6-keto-prostaglandin,6-keto-PG) F1α的浓度能够反映TXA2和PGI2的含量[51]。黄芪桂枝五物汤可以降低急性心肌缺血大鼠血清中TXB2、升高血清中6-Keto-PGF1α水平[52-53],从而抑制血小板激活,改善血液循环。黄芪总皂苷和赤芍总苷可分别降低TXB2、升高6-Keto-PGF1α[54],使用芪芍双苷能够更加有效地调节TXA2/PGI2平衡以调控血小板活化。

3.5.3 改善血液流变学 血液流变学的异常是心血管疾病的重要病理表现之一,高血压患者后期其血液流变学各项指标,如血细胞聚集指数、纤维蛋白原水平、血液黏稠度等均显示异常[55]。研究表明黄芪桂枝五物汤能够改善心血管疾病患者血液流变学变化,维持血液循环稳态,如黄芪桂枝五物汤能显著降低冠心病患者的血液黏稠度、纤维蛋白原水平等[56]。除此之外,黄芪注射液也可用于冠心病心绞痛患者血液流变学的改善[57]。

4 结语

近年来研究表明,肠道菌群失调参与了心血管疾病的发生、发展,而炎症与氧化应激的发生与肠道菌群的关系极为密切[58]。动物实验证明黄芪桂枝五物汤可通过调节肠道菌群以防治小鼠的周围神经病变[59];在高血脂诱导的肥胖小鼠模型中[60],黄芪多糖可通过肠道菌群的调节而达到减肥的效果;黄芪桂枝五物汤能通过抗炎与抗氧化应激治疗心血管疾病,但其是否通过调节肠道菌群发挥作用尚需进一步研究。最新研究表明冠状动脉微循环障碍(coronary microcirculation disorders,CMD)是冠心病的一个重要原因,与NO生物利用度降低和ET-1分泌增加所导致的内皮功能障碍密切相关[61]。黄芪桂枝五物汤可以通过提高NO利用度、降低ET-1分泌来调节血管张力,并且有学者从中医学角度论证了黄芪桂枝五物汤可用于治疗CMD[62],那么黄芪桂枝五物汤能否通过改善冠状动脉微循环发挥对心血管疾病的治疗作用尚需进一步验证。

综上所述,黄芪桂枝五物汤可用于治疗冠心病、高血压、心肌梗死等多种心血管疾病,主要通过抗炎、抗氧化应激、抗凋亡、降血脂、改善血液循环等多种途径发挥作用,但其能否通过调节肠道菌群或改善冠状动脉微循环治疗心血管疾病目前尚未可知。本研究可为黄芪桂枝五物汤防治心血管疾病的机制研究提供一定的参考。