罗沙司他对非透析糖尿病肾病贫血患者的疗效观察

郑芳芳， 张 驰， 赵园园， 王梦雷， 王军升， 朱爱民， 谢晓慧， 陈红斗

（1.南京鼓楼医院集团宿迁医院，宿迁 223800； 2.徐州医科大学附属宿迁医院，宿迁 223800）

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是2 型糖尿病较为常见的并发症及终末期肾脏病的主要原因；贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）中常见的合并症[1]。DKD 患者贫血的发生率高、出现时间早，患病率随肾功能的进展而升高[2]。而非透析CKD 贫血患者病情进展较快，更需要及时纠正贫血[3-4]。促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）联合铁剂治疗肾性贫血有一定疗效，但患者远期预后并未得到明显改善[5]。罗沙司他是首个在中国上市的脯氨酰羟化酶（PHD）抑制剂，可以稳定低氧诱导因子（HIF）亚单位，增强HIF 转录活性[6]，对治疗肾性贫血具有较好疗效[7-8]，但目前的研究主要针对透析和非透析患者，对于DKD 贫血患者的单独研究未见报道。本研究观察罗沙司他对非透析DKD 贫血患者在不同肾功能状态、不同C 反应蛋白（CRP）和不同血糖控制状态下的治疗效果，为临床治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，收集2020 年1 月至2021 年4 月收治于南京鼓楼医院集团宿迁医院的50 例DKD 贫血患者，将使用罗沙司他治疗的患者作为观察组（24 例），使用重组人EPO 治疗的患者作为对照组（26 例）。本研究经过南京鼓楼医院集团宿迁医院伦理委员会批准（PJ 2021-01-007）。

1.1.1 纳入及排除标准 纳入标准：1）诊断为DKD 和肾性贫血；2）CKD 3～5 期且未接受透析治疗；3）年龄18～80 周岁，男女不限；4）随访时间＞30 d。排除标准：1）合并心、脑等其他部位慢性疾病、恶性肿瘤或病历资料不全影响研究结果者；2）中途更换抗贫血治疗方案者；3）不能积极配合医护人员者。

1.1.2 诊断标准 DKD 的临床诊断标准[9]：由糖尿病所致的CKD，即在明确糖尿病作为肾损害的病因并排除其他原因引起CKD 的情况下，至少具备下列一项者，可诊断为DKD。1）排除干扰因素情况下，在3～6 个月内的3 次检测中至少2次尿白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg·g-1或24 h尿白蛋白排泄率（UAER）≥30 mg/24 h。2）估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 mL·min-1持续3 个月以上。3）肾活检符合DKD 的病理改变。

肾性贫血诊断标准[10]：居住于海平面水平地区的成年人，男性血红蛋白＜130 g·L-1，非妊娠女性血红蛋白＜120 g·L-1，妊娠女性血红蛋白＜110 g·L-1。

1.2 治疗方法

1.2.1 观察组 观察组患者根据体质量给予罗沙司他［珐博进（中国）医药技术开发有限公司，规格50 mg/片、20 mg/片］，每次70 mg（45～60 kg）或100 mg（≥60 kg），并根据入院时的血红蛋白、年龄等因素适当调整剂量，口服给药，每周3 次，随访中根据血红蛋白变化进行调整。

1.2.2 对照组 对照组患者给予重组人促红素注射液（上海凯茂生物医药有限公司，规格4 000 IU/瓶），1 次4 000 IU，1 周3 次，参考血红蛋白水平及变化趋势调整剂量。铁剂补充使用琥珀酸亚铁缓释片（南京金陵制药厂，规格0.2 g×24片）0.2 g/次，1 次/d，或琥珀酸亚铁片（薄膜衣）（南京金陵制药厂，规格0.1 g×24 片）0.1 g/次，3次/d。

1.3 资料收集

1）一般临床资料：性别、年龄、身高、体质量、血压及初次使用罗沙司他、重组人EPO 时间；2）实验室检查指标：分别记录患者使用罗沙司他和重组人EPO 治疗前后的血压、红细胞计数、血红蛋白、血清肌酐、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及CRP 等实验室指标；3）记录两组不良反应发生情况。平均随访时间为4 周。

1.4 统计学方法

运用SPSS 25.0 统计学软件分析数据。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验，同组治疗前后比较采用配对t 检验；计数资料以率或构成比（%）表示，组间比较采用卡方检验（不满足条件时用矫正卡方检验或Fisher 确切概率法）。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

观察组和对照组患者年龄、身高、体质量、血压、红细胞计数、血红蛋白、血清肌酐、eGFR、总胆固醇、三酰甘油、CRP 等指标差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者治疗前后血红蛋白变化

观察组患者基线血红蛋白为（90.0±9.3）g·L-1，对照组为（88.3±9.9）g·L-1，两组间差异无统计学意义（t=0.255，P=0.800）。药物治疗4 周后，观察组患者血红蛋白为（105.7±5.9）g·L-1，对照组为（97.5±10.3）g·L-1。两组患者用药后血红蛋白均较基线升高，观察组较基线平均增加（15.7±9.4）g·L-1（t=8.141，P＜0.01），对照组较基线平均增加（9.2±9.4）g·L-1（t=4.979，P＜0.01）。用药后，观察组患者血红蛋白变化值高于对照组（t=2.430，P=0.019），见图1。

图1 两组患者治疗前后血红蛋白变化

2.3 两组患者治疗前后铁参数的变化

观察组患者铁蛋白较基线值下降（t=5.803，P＜0.05），转铁蛋白较基线值升高（t=4.968，P＜0.05）。对照组铁蛋白较基线值下降（t=5.198，P＜0.05），转铁蛋白与基线值相比无变化（t=0.637，P=0.530）。治疗后，观察组患者转铁蛋白高于对照组（P＜0.05），见图2。

图2 两组患者治疗前后铁蛋白和转铁蛋白的变化

2.4 不同分期下患者血红蛋白的变化

2.4.1 不同CKD 分期下血红蛋白的变化情况观察组：CKD 3～4 期10 例，CKD 5 期14 例；对照组：CKD 3～4 期11 例，CKD 5 期15 例。经过4 周治疗后，观察组和对照组中CKD 3～4 期和CKD 5期患者的血红蛋白均较基线值升高（P 均＜0.05）；两组中CKD 3～4 期患者治疗前后血红蛋白变化值均大于CKD 5 期（P 均＜0.05），见图3。

图3 不同CKD 分期患者治疗前后血红蛋白变化情况

2.4.2 不同CRP 水平下血红蛋白变化情况 根据基线CRP 水平将患者分为CRP＞5 mg·L-1（高CRP）亚组和CRP≤5 mg·L-1（低CRP）亚组。观察组：低CRP 14 例，高CRP 10 例；对照组：低CRP 11 例，高CRP 15 例。两组不同CRP 水平患者的血红蛋白变化值差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。高CRP 组中，观察组患者血红蛋白变化值高于对照组（t=2.108，P=0.04）；低CRP 组中，两组患者血红蛋白变化值差异无统计学意义（t=1.778，P=0.08），见图4。

图4 不同CRP 水平患者治疗前后血红蛋白变化情况

2.4.3 不同血糖状态下血红蛋白的变化情况 根据糖化血红蛋白水平将患者分为糖化血红蛋白＞7%（高糖化血红蛋白）亚组和糖化血红蛋白≤7%（低糖化血红蛋白）亚组。观察组：高糖化血红蛋白7 例，低糖化血红蛋白17 例；对照组：高糖化血红蛋白8 例，低糖化血红蛋白18 例。两组不同糖化血红蛋白水平患者的血红蛋白变化值差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。高糖化血红蛋白和低糖化血红蛋白组中，观察组和对照组患者的血红蛋白变化值差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见图5。

图5 不同糖化血红蛋白水平患者治疗前后血红蛋白变化情况

2.5 两组患者不良反应发生情况

两组患者均未发现严重不良反应，观察组和对照组患者恶心、血压升高、疼痛及肝功能异常发生率差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表2。

表2 两组患者不良反应比较［例（%）］

3 讨论

罗沙司他作为一种新型PHD 抑制剂，可用于治疗CKD 患者的肾性贫血[11]。临床试验显示，罗沙司他组患者血红蛋白水平较基线水平增加19 g·L-1，在后续的18 周开放标签治疗期间，患者血红蛋白水平维持稳定，且铁蛋白水平较安慰剂降低[7]。

本研究结果显示，两组患者治疗4 周后血红蛋白水平均较基线值升高，且观察组血红蛋白变化值高于对照组，与报道[7]结果一致。两组患者铁蛋白均较基线值降低，观察组患者转铁蛋白较基线值和对照组升高。铁蛋白是贮存铁，反映体内贮铁总量与铁的营养状态，由于血红蛋白合成会消耗铁蛋白，因此表现为铁蛋白下降。转铁蛋白是血浆中主要的含铁蛋白质，负责运载由消化管吸收的铁和由红细胞降解释放的铁[12]。患者治疗4 周后转铁蛋白升高，很可能是罗沙司他治疗后稳定HIF 水平的直接作用。转铁蛋白编码基因是一个已被研究透彻的HIF 靶点，在其5’增强子区有2 个HIF 结合位点[13-14]。另外，也可能是由于铁调素水平下降，进而促进肠道对铁的吸收，并改善巨噬细胞铁释放形成转铁蛋白[12]。而EPO 仅增加患者的红细胞生成素水平，所以对照组患者治疗后转铁蛋白未见明显变化。

研究中发现，部分患者对药物反应较差（血红蛋白增加＜10 g·L-1），因此统计不同CKD 分期和CRP 状态下血红蛋白的改善情况，发现CKD 3～4 期患者血红蛋白变化值高于CKD 5 期，说明早期使用罗沙司他可取得更好的治疗效果。对CRP 水平较高的患者分别使用两种药物，罗沙司他对血红蛋白的改善优于EPO，提示对于CRP较高的患者，使用罗沙司他治疗效果更佳。本研究的不足之处在于，只观察了患者用药后的首次复查结果，对于长期用药效果及是否会对患者相应生化指标产生影响需要进一步随访观察。