中医外治法对类风湿性关节炎疗效的网状Meta分析*

张俊鹏,秦元梅,田一川,吴雨蓓,张明慧,周久欣,范家英

河南中医药大学,河南 郑州 450046

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的自身免疫性疾病,以对称性多关节炎为主要临床表现,以关节滑膜慢性炎症、关节进行性破坏为特征[1-2]。RA的基本病理改变为慢性滑膜炎和血管翳,可侵蚀软骨和骨,造成关节破坏。由于RA的复杂性、长期性、炎症性和自身免疫性等特征,可能出现许多关节外表现和并发症,其中心血管疾病是RA患者最常见的死亡原因[3]。RA的全球发病率为0.5%～1.0%[1],我国发病率为0.42%[4]。临床治疗RA的药物包括免疫抑制剂、生物制剂、非甾体抗炎药等,虽在短期内可有效改善患者症状,但长期应用可导致多种不良反应(如肝肾损害、消化道反应、过敏反应等)。总之,类风湿性关节炎患者承受较大的躯体损害,以及沉重的医疗费用负担。

中医学认为,RA属于“痹证”“尪痹”等范畴。中医外治法是在中医理论指导下,除口服药物以外的治疗方法,包括针灸、推拿、针刀、中药熏洗、膏药、耳穴疗法和功法等[5]。研究表明,在内服中西药物的基础上辅以中医外治法,能够提高对RA患者的治疗效果[6]。中医外治法在RA治疗中运用广泛、疗效明确,具有简、便、廉、验的特点[7]。目前,中医外治法干预措施种类繁多,但不同疗法的效果尚不明确。网状Meta分析最大的优势在于可以对治疗同类疾病的不同干预措施之间的效果进行量化,并按照某一结局指标的效果优劣进行排序,进而帮助决策者选择最优的治疗方案[8]。因此,本研究采用网状Meta分析方法,通过比较多种中医外治法的效果,为改善RA临床症状提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准(1)研究类型:随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);(2)研究对象:明确诊断为类风湿性关节炎的患者,其他基本条件不作限制;(3)干预措施:对照组单独使用常规西药治疗,试验组在常规西药治疗基础上联合电针、中药熏洗、中药熏蒸、中药外敷、艾灸、针灸、刮痧、穴位埋线、穴位贴敷、推拿、耳穴等中医外治法;(4)结局指标:①红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR);②C反应蛋白(C-reaction protein,CRP);③类风湿因子(rheumatoid factor,RF);④28处关节疾病活动度评分(disease activity score 28,DAS28);⑤临床有效率;⑥晨僵时间;⑦视觉模拟评分(visual analogu scale,VAS),涉及其中一种或多种指标。

1.2 排除标准(1)非RCT研究,学位论文、专题讲座、会议、成果等文献;(2)未明确诊断标准;(3)动物实验类文献;(4)非中、英文文献;(5)文献信息极度相似者;(6)结局指标不符者;(7)干预措施不符者;(8)低质量文献。

1.3 文献检索策略检索中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、万方、维普、中国知网(CNKI)、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase数据库中关于中医外治法治疗RA的随机对照试验,检索时限为2000年1月至2023年2月。

中文检索词包括:类风湿性关节炎/类风湿性关节炎/类风湿/针/电针/敷贴/中药熏洗/中药熏蒸/艾灸/针灸/刮痧/穴位埋线/穴位贴敷/推拿/耳穴/中医外治法/中医疗法。英文检索词包括:rheumatoid arthritis/rheumatoid/needle/electroacupuncture/application/Chinese medicine fumigation/fumigation/moxibustion/acupuncture/scraping/point embedding/point application/massage/ear point/TCM external treatment/TCM therapy。

1.4 文献筛选与数据提取由两名接受过40学时循证护理课程培训且考核合格的研究生独立操作。两人采用NoteExpress软件按照纳排标准筛选文献,然后用Excel表格提取文献中的数据信息。最后进行文献评价,如有分歧由两人对原文共同评估后再作决定,仍有争议时通过咨询第三方专家解决,直至达成一致意见。

1.5 偏倚风险评价参照Cochrane系统评价手册5.1.0版工具评价纳入的RCT。

1.6 统计学方法采用RevMan5.4进行直接Meta分析,用I2进行异质性检验,若I2<50%且P>0.10,选用固定效应模型进行分析;若I2≥50%且P≤0.10,采取随机效应模型进行分析[9]。采用Stata16.0和Addis1.16.7进行网状Meta分析,使用Stata16.0绘制漏斗图、Addis 1.16.7绘制网状关系图。当存在闭合环时,利用Addis1.16.7软件提供的节点分裂值衡量间接和直接比较的一致性,当P<0.05时认为不一致性明显[10]。二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)为效应指标并计算95%置信区间(confidence interval,CI),连续型变量采用标准化均数差(standardized mean difference,SMD)为效应指标,并用95%CI表示。

2 结果

2.1 文献筛选流程初筛得到相关文献5 870篇,去除重复文献3 085篇,进一步阅读题目、摘要、全文后剔除不符合纳入标准的文献,最终纳入49篇文献[11-59],具体的筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 基本特征纳入的文献中,总样本量为4 238例,其中试验组2 123例,对照组2 115例,共涉及8种中医外治法,具体为针刺、电针、灸法、针灸、中药熏蒸、穴位贴敷、穴位埋线、中药蜡疗。49篇文献中,针刺13篇、电针4篇、灸法16篇、针灸5篇、中药熏蒸4篇、穴位贴敷4篇、穴位埋线1篇、中药蜡疗2篇,见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 偏倚风险评价随机方法产生方面,8篇文献按照就诊顺序评估为高风险,13篇未提及随机分组方法,其他研究均按照随机数字表法进行分组。在分配隐藏方面,3篇文献采用密闭信封的方式,其余均未提及。仅有2篇文献提及对结果测评者实施盲法,并未对研究者实施盲法。在不完整数据报道及选择性报道偏倚方面均为低风险,其他来源偏倚均为不清楚,见图2。

图2 偏倚风险评价图

2.4 直接对比结果与单独使用西药治疗比较,在改善ESR或临床有效率方面,西药联合中药熏蒸、针灸、穴位贴敷、电针、灸法或针刺的效果较好,差异均有统计学意义(P<0.05);在降低CRP水平方面,西药联合电针、针灸、针刺、灸法或中药蜡疗的效果较好,差异有统计学意义(P<0.05);在改善RF指标方面,西药联合灸法的效果更优(P<0.05);在改善DAS28指标方面,西药联合灸法、针刺、中药蜡疗、电针或穴位贴敷的效果优于单纯西药治疗(P<0.01);在改善晨僵时间方面,西药联合中药蜡疗、穴位贴敷、电针、针刺或中药熏蒸的效果更优,差异有统计学意义(P<0.05);在改善VAS方面,西药联合灸法、针刺、中药熏蒸、中药蜡疗或针灸时效果更优,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 直接对比结果

2.5 网状Meta分析结果

2.5.1 证据网络以ESR为结局指标的有36篇文献,涉及8种中医外治法,形成了8个直接比较;以CRP为结局指标的有35篇文献,涉及8种中医外治法,形成了8个直接比较;以RF为结局指标的有20篇文献,涉及6种中医外治法,形成了6个直接比较;以DAS28为结局指标的有16篇文献,涉及5种中医外治法,形成了5个直接比较;以晨僵时间为结局指标的有24篇文献,涉及8种中医外治法,形成了8个直接比较;以临床有效率为结局指标的有42篇文献,涉及7种中医外治法,形成了7个直接比较;以VAS为结局指标的有9篇文献,涉及5种中医外治法,形成了5个直接比较,各结局指标的网状关系见图3。

注:①红细胞沉降率;②C反应蛋白;③类风湿因子;④关节疾病活动度评分;⑤临床有效率;⑥晨僵时间;⑦视觉模拟评分。图3 各个结局指标的网状关系图

2.5.2 红细胞沉降率网状Meta分析结果显示:与单独使用西药比较,西药联合电针[SMD=-10.68(-18.25,-2.86)]、灸法[SMD=-8.71(-12.78,-4.79)]、针刺[SMD=-8.71(-12.78,-4.79)]、中药蜡疗[SMD=-36.19(-48.40,-23.93)]或中药熏蒸[SMD=-36.19(-48.40,-23.93)]对ESR的干预效果有显著差异(P<0.05)。在其他中医外治法的相互比较中,与西药联合中药蜡疗比较,西药联合电针[SMD=-46.88(-60.97,-32.14)]、灸法[SMD=-44.85(-57.85,-32.20)]、穴位埋线[SMD=-38.49(-56.58,-20.85)]、穴位贴敷[SMD=-42.40(-56.42,-28.17)]、针刺[SMD=-42.46(-55.73,-29.23)]或针灸[SMD=-40.58(-55.64,-25.76)]对ESR的干预效果之间的差异有统计学意义(P<0.05);西药联合中药蜡疗与联合中药熏蒸[SMD=51.54(36.12,67.27)]对ESR的干预效果有显著差异(P<0.05);其他干预措施对比,差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 红细胞沉降率的网状Meta分析

2.5.3 CRP网状Meta分析结果显示:与单独使用西药比较,西药联合灸法[SMD=-4.92(-7.29,-2.69)]、中药蜡疗[SMD=15.43(8.72,22.01)]、针刺[SMD=3.95(1.6,52)]或中药熏蒸[SMD=4.97(0.45,9.82)]对CRP的干预效果之间的差异有统计学意义(P<0.05);其他中医外治法的相互比较中,与西药联合中药蜡疗比较,西药联合电针[SMD=10.13(1.44,18.47)]、灸法[SMD=10.54(3.42,17.36)]、穴位埋线[SMD=14.10(4.46,23.93)]、穴位贴敷[SMD=12.20(4.38,19.58)]、针刺[SMD=11.47(4.19,18.42)]或针灸[SMD=11.81(3.65,20.06)]对ESR的干预效果有显著差异(P<0.05);西药联合中药蜡疗与联合中药熏蒸[SMD=-10.43(-18.50,-2.29)]对CRP的干预效果有显著差异(P<0.05);其他干预措施对比,差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 C反应蛋白的网状Meta分析

2.5.4 RF网状Meta分析结果显示:各中医外治法对RF的干预效果的相互比较中,差异均无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 类风湿因子的网状Meta分析

2.5.5 DAS28网状Meta分析结果显示:与单独使用西药比较,西药联合灸法[SMD=-0.66(-0.86,-0.42)]、针刺[SMD=0.47(0.20,0.84)]或中药蜡疗[SMD=0.81(0.13,1.38)]对DAS28的干预效果有显著差异(P<0.05);其他中医外治法的相互比较中,与西药联合中药蜡疗比较,西药联合灸法[SMD=0.63(0.09,1.22)]、穴位贴敷[SMD=0.93(0.13,1.75)]或针刺[SMD=0.81(0.13,1.38)]对DAS28的干预效果之间的差异有统计学意义(P<0.05);其他干预措施对比,差异均无统计学意义(P>0.05),见表6。

表6 关节疾病活动度评分的网状Meta分析

2.5.6 临床有效率网状Meta分析结果显示:与单独使用西药比较,西药联合电针[OR=3.92(2.29,6.61)]、灸法[OR=4.75(3.19,7.34)]、穴位贴敷[OR=3.63(1.86,7.41)]、针刺[OR=0.32(0.22,0.49)]、针灸[OR=0.18(0.09,0.28)]或中药熏蒸[OR=0.24(0.10,0.62)]对临床有效率的干预效果有显著差异(P<0.05);其他中医外治法的相互比较中,差异均无统计学意义(P>0.05),见表7。

表7 临床有效率的网状Meta分析

2.5.7 晨僵时间网状Meta分析结果显示:与单独使用西药比较,西药联合电针[SMD=-32.77(-54.32,-11.46)]、灸法[SMD=-14.89(-28.55,-0.85)]、针刺[SMD=15.26(3.45,27.18)]、针灸[SMD=24.90(2.00,47.41)]或中药蜡疗[SMD=26.66(4.69,48.10)]对晨僵时间的干预效果之间,差异有统计学意义(P<0.05);其他中医外治法的相互比较中,差异均无统计学意义(P>0.05),见表8。

表8 晨僵时间的网状Meta分析

2.5.8 VAS评分网状Meta分析结果显示:各中医外治法的相互比较中,VAS评分之间的差异均无统计学意义(P>0.05),见表9。

表9 视觉模拟评分的网状Meta分析

2.5.9 网状Meta分析结果排序排序结果显示,(1)中药熏蒸联合西药成为改善ESR指标的最佳干预措施的可能性最大,网状Meta结果排序:西药联合中药熏蒸>联合电针>联合灸法>联合针刺>联合针灸>联合穴位贴敷>西药>联合穴位埋线>联合中药蜡疗。(2)中药蜡疗联合西药成为改善CRP指标的最佳干预措施的可能性最大,网状Meta结果排序:西药联合中药蜡疗>联合针灸>联合电针>联合中药熏蒸>联合灸法>联合针刺>联合穴位贴敷>联合穴位埋线>西药。(3)穴位贴敷联合西药成为改善RF指标的最佳干预措施的可能性最大,网状Meta结果排序:西药联合穴位贴敷>联合针灸>联合电针>联合灸法>联合针刺>西药>联合穴位埋线。(4)中药蜡疗联合西药成为改善DAS28指标的最佳干预措施的可能性最大,网状Meta结果排序:西药联合中药蜡疗>联合电针>联合灸法>联合针刺>联合穴位贴敷>西药。(5)针灸联合西药成为提高临床有效率的最佳干预措施的可能性最大,网状Meta结果排序:西药联合针灸>联合灸法>联合电针>联合穴位贴敷>联合针刺>联合中药熏蒸>联合中药蜡疗>西药。(6)中药熏蒸联合西药成为改善晨僵时间的最佳干预措施的可能性最大,网状Meta结果排序:西药联合中药熏蒸>联合电针>联合中药蜡疗>联合针灸>联合穴位贴敷>联合针刺>联合灸法>西药>联合穴位埋线。(7)中药蜡疗联合西药成为改善VAS指标的最佳干预措施的可能性最大,网状Meta结果排序:西药联合中药蜡疗>联合中药熏蒸>联合针灸>联合针刺>联合灸法>西药,见图4。

注:①红细胞沉降率;②C反应蛋白;③类风湿因子;④关节疾病活动度评分;⑤临床有效率;⑥晨僵时间;⑦视觉模拟评分。图4 各结局指标的网状Meta分析排序图

2.6 发表偏倚绘制各结局指标的比较-校正漏斗图,结果显示所有研究在X=0垂直线两侧的分布并不均匀,且有研究落在漏斗图外侧,这说明目前的研究可能存在发表偏倚和小样本效应,见图5。

注:①红细胞沉降率;②C反应蛋白;③类风湿因子;④关节疾病活动度评分;⑤临床有效率;⑥晨僵时间;⑦视觉模拟评分。图5 各结局指标的漏斗图

2.7 不良事件在纳入的所有文献中,19篇文献报道了不良事件。由于各研究对不良事件的评判标准不一,只进行描述性分析,见表10。

表10 不良事件发生情况

2.8 不一致性检验本研究的7个结局指标均未产生闭合环,故未进行不一致性检验。

3 讨论

类风湿性关节炎是自身免疫性疾病,病情发展时可影响患者的关节功能,造成关节畸形,甚至累及心、肾等器官,且致残率高、无法根治,严重影响患者的生活质量。目前,临床上治疗RA以减轻疼痛和炎症、提高生活质量、维持关节功能、预防疾病进展和关节功能丧失为原则[60]。

中医学认为,RA属于痹证范畴,正虚是痹证发病的根本因素,贯穿整个发生发展过程;正虚为本,或因邪致虚、因虚致瘀,故治疗以扶正固本、活血化瘀、清热解毒为原则[60]。研究表明,中西医结合方案比单纯西药治疗更有效、更安全,不仅能有效改善临床症状和生化指标,还能减少药物不良反应,有利于RA患者的长期维持治疗[61]。中医治疗类风湿性关节炎的历史悠久,经验丰富,治疗方法多样,在缓解患者不适症状、提高生活质量方面效果明显,且安全性更高[7]。

通过统计相关文献报道的不良事件,西药联合中医外治法相比于单纯西药治疗,不良反应的发生率更低、效果更优。因此,本研究在常规西药治疗的基础上纳入了8种中医外治法,分别为针刺、电针、灸法、针灸、中药熏蒸、穴位贴敷、穴位埋线和中药蜡疗,并对7个结局指标进行了直接和网状Meta分析。多项研究表明,中药熏蒸在改善RA临床症状、抗炎镇痛方面有一定优势,大多无不良反应。中药熏蒸是在临床实施的一项护理操作,目前尚未见规范的操作标准或指南,导致药液量、熏蒸部位、温度和持续时间的差异较大,并且未充分发挥中医辨证施护的优势[62]。针灸作为中医学的瑰宝,可能通过刺激穴位、激发经气,再通过相应经脉内达脏腑,进而调整经络气血、温经通脉、增强免疫作用从而发挥治疗痹证的作用。电针可通过多层次、多靶点、多系统的协同作用改善临床症状,其治疗效果与电针的频率、波形、刺激强度、治疗时间密切相关,同时腧穴针刺效应具有特异性,腧穴配伍也是影响针刺疗效的关键因素[63]。穴位埋线作为在传统针灸基础上发展起来的一种现代针灸方法,融合了穴位封闭、针刺、刺血及组织疗法等多种治法,通过物理、生物化学等多种效应的集中整合发挥治疗作用[64]。穴位贴敷将中药糊状制剂作用于特定穴位或患部,结合了穴位、经络、药物的三重功效,具有作用持久、起效迅速且安全、不良反应少的优点[65-66]。灸疗作为传统的中医外治法,主要有温经散寒、行气通络、祛风除湿、活血止痛、调整阴阳及补虚扶正等作用[67]。灸疗可以将温热作用、药物作用与腧穴的特殊作用相结合从而产生一种综合效应,包括控制和减轻关节肿胀、疼痛和晨僵症状,防止关节不可逆的破坏[68],从而提高患者的生活质量。中药蜡疗技术巧妙地将中药热敷封包与加热的石蜡(浸泡中药)相结合,能够对RA等风寒湿痹型疾患进行准确的靶向性诊治[36,69],在石蜡的温热作用下更有利于药物渗透,改良了传统石蜡的不足,帮助患者减轻疼痛,提高了治疗效果。综上所述,每一种中医外治法在治疗RA时都有独特的优势,然而在治疗过程中存在辨证、取穴、疗效评定标准及相关指标不统一等问题,且随访观察较少。另外,RA的基础研究相对薄弱,对其病理机制的认识仍不够充分,导致对中医特色疗法的作用机理阐释不足,未来需要进一步结合RA的病因病机进行深入研究。

本研究的局限性:(1)剔除了低质量文献且纳入的英文文献较少,存在发表偏倚的可能;(2)纳入的研究对象虽然被诊断为类风湿性关节炎,但不同医院、不同地区关于中医外治法的干预时间、频率存在差异,在选穴、操作等方面也没有统一标准,可能会对结果产生一定的影响;(3)纳入的研究并没有涉及经济学指标、临床操作难易程度以及操作人员的专业性等因素,无法给出相关指导建议;(4)纳入的研究中,个别干预措施的样本量较少,缺乏代表性,可能影响结果的可信度。

本研究虽然对7个结局指标的优劣进行了排序,但排序结果的可靠性尚不明确。由于纳入相同干预措施的直接比较研究较少,文献质量不高且缺乏代表性,对结果的可信度也将产生影响,因此需要慎重看待网状Meta分析的排序结果。今后仍需大力开展高质量、大样本的RCT,对研究结果进行论证和补充。另外,进行中医外治法时需注意干预的时间、疗程、频率等关键因素,也可深入探讨多种中医外治法联合模式对改善类风湿性关节炎的效果,从而提升中医外治法在RA患者中的应用前景。