1.9% 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油配方研究

何培迎，何亚霖

(1.江苏蓝丰生物化工股份有限公司，江苏 新沂 221400；2.南通大学，江苏 南通 226019)

甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(简称甲维盐)是从发酵产品阿维菌素Bi中合成的一种新型高效抗生素类杀虫杀螨剂，属大环内酯双糖类化合物。其作用机理是y-氨基丁酸受体激活剂，使氯离子大量进入突触后膜，产生超级化，阻碍昆虫的神经传输，导致昆虫麻痹不能正常活动而死亡。与阿维菌素相比，甲维盐增加了对鳞翅目害虫的杀虫活性，杀虫谱变宽，降低了对温血动物的毒性。甲维盐不易使害虫产生抗药性，对于其他农药已产生抗性的害虫仍有高效。主要以胃毒作用为主，兼有触杀作用(但触杀作用缓慢)，一般在施药2 d后才出现中毒症状。药剂可以渗透到目标作物的表皮，形成一个有效成分的储存层，持效期长，在常规剂量下对人畜安全，具有易于降解的特点，不易污染环境。

1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油是一种高效、低毒、低残留的农用杀虫药剂，主要用于蔬菜、果树等多种作物的害虫的防治。特别对抗性甜菜夜蛾有很好的防治效果。

1 实验药剂及来源

1.1 原药 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐≥90%。

1.2 溶剂及助溶剂 二甲苯、甲苯、重苯、一线油、二线油、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、氯仿、乙酸乙酯。

1.3 乳化剂 农乳500、农乳600、农乳700、农乳1 600、0 201、0 203、0 208、2 201、十二烷基苯磺酸钙吐温系列、司盘系列、CH100、CH400。

1.4 稳定剂 甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮。

1.5 抗冻剂 丙三醇、尿素。

2 研制过程

2.1 溶剂的选择 根据药剂的理化性能用不同的溶剂进行试验，寻找溶解性好、成本相对较低的溶剂。试验方法为：取5支试管，每只加入(1.20±0.02)g原药，并用移液管移取加入2 mL，微热致溶解，如无法溶解再加入2 mL溶剂，重复此操作至10 mL溶剂，仍无法溶解，则换另一种溶剂。按(表1)方法计算溶解度：试验结果(表2)：

表1 溶解度计算方法

表2 溶剂选择试验结果

试验结果表明：溶剂S3与 S4用不能完全溶解有效成分，S1溶解度较差，S2和S5均可较好地溶解原药，考虑到成本选用溶剂S2。在选择了溶剂后进行乳化剂种类和用量的筛选。

2.2 乳化剂的选择 进行乳油HLB值的初步测定，选用十二烷基苯磺酸钙(HLB=7.9)和OP-16(HLB=15.2)为标准乳化剂，测定1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油的HLB值，再根据HLB值，选择适宜的乳化剂，并参照GB/T 1603-2001的方法，进行自发乳化性和乳化稳定性的测定。

2.2.1 标准硬水的配制 溶解2.740 g碳酸钙及0.276 g氧化镁于少量2N盐酸中，在水浴上蒸发至以除去多余的盐酸。然后将残留物溶于100 mL容量瓶中用蒸馏水稀释至刻度，取出10 mL加水稀释至1 000 mL，得到硬度为342 ppm的标准硬水，备用。

2.2.2 乳油自发乳化性的测定 在100 mL量筒中，用移液管滴入0.5 mL乳油，保持量筒不动或少许摇动，观察乳液入水后的自发乳化情况，评价标准分为四级(表3)：

表3 乳油自发乳化性评价方法

2.2.3 乳化稳定性的测定 在250 mL烧杯中，加入100 mL 25～30℃标准硬水，用移液管吸取乳油0.5 mL样品(稀释200倍)，在不断搅拌的情况下徐徐加入硬水中，加完乳剂后用2～3 r/s的速度搅拌30 s，将乳剂移至清洁、干燥的100 mL量筒在25～30℃恒温水浴中静置1 h，取出，观察结果评价分5个级别(表4)。

表4 乳化稳定性评价标准

实验测定乳油的HLB值为11.5～11.8故选择相应的乳化剂种类进行筛选，乳化剂种类筛选试验结果(表5)。

表5 乳化剂种类选择试验结果

通过试验可以看出，用乳化剂E1+E5混合使用，能使乳油达到较好的自发乳化性和乳化稳定性。故选择乳化剂E1+E5。在选择完乳化剂的品种后，进行乳化剂用量的筛选。乳化剂用量筛选结果(表6)。

表6 乳化剂用量的选择结果

表8 加入抗硬水剂后1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油抗硬水试验

试验结果表明：使用10%的乳化剂，乳油的自发乳化性和乳化稳定性不是最好。乳化剂用量在15%以上时。乳油才能达到最好的乳化效果。故乳化剂的总用量为15%。为使制剂在不同条件下，特别是在水质不同地区都能够正常使用，在制剂中加入抗硬水剂，降低制剂在硬水中的表面张力，以保证制剂使用过程中的润湿与展着渗透性能。

2.3 抗硬水试验

2.3.1 根据国标方法配制标准硬水 溶解2.740 g碳酸钙及0.276 g氧化镁于少量2 N盐酸中，在水浴上蒸发至以除去多余的盐酸。然后将残留物溶于100 mL容量瓶中用蒸馏水稀释至刻度，取出10 mL加水稀释至1 000 mL，得到硬度为342 ppm的标准硬水。分别配制684 ppm、342 ppm、171 ppm的标准硬水，备用。

2.3.2 测定有硬水软化剂的乳油稀释后的表面张力 表面张力的测定采用Du.NOUT表面张力仪测定，即白金环法。此法是利用白金环以垂直的方向从液面向上拉，使百金环脱离液面所需之功，即为此液体的表面张力。测定方法：将10% 9 403乳油分别用水稀释至一定浓度(0.1%至0.01%)并使其达到某一定温度(一般为25℃)。将液体储于一个小碟中，徐徐将碟升起直到液面刚刚与环接触，慢慢将扭转动，同时将碟慢慢下降以维持杠杆的水平(这样可以减少液膜在中断前变形而影响测定的准确度)。如此操作直至白金环脱离液面，记录指针所示张力的读数。如此重复3次，求其平均值。

2.3.3 计算 刻度盘读数的校正：先将零点指针调节至零点，然后将一已知重量的小纸片放在白金环上，并往纸片上逐渐添加砝码。为了保持杠杆仍在水平位置，就必须转动刻度盘。刻度盘所指的读数，即为纸片和砝码的总重量所产生的力。不同的砝码重相当于刻度盘上不同的角度，因此可以求出每扭转1度所代表的重量P。

每一度的表面张力=P×980/2 L。L为白金环的圆周长。当把白金环向上拉而还没有掊离液面时，白金环本身要带上一点液体，这些液体因重力作用而加大了拉力。因此必须校正以减去这部分液体所产生的重力。校正方法是算出R3/V和R/r的比值然后从表中求出校正值(R为白多环的半径，r是白金环的半径，V为白金环所带上的液体的体积)。

式中：P——总拉力，dyn/cm；

D——液体的密度，g/mm；

d——液体的蒸气密度，g/mL；

g——重力加速度，cm/s2。

如果液体很稀，可以不必考虑液体的密度，即可把D-d用1代表。

根据R3/V和R/r的值从表上可求出校正系数F值，从刻度盘上读数乘上F即为校正后的表面张力。

2.3.4 试验结果如下：

通过试验可以看出：不加抗硬水剂，在硬水中表面张力较大，在45 mN/m以上，表面张力大将影响药液的界面性能，使药效降低；在加入抗硬水剂后，对不同硬水稀释后乳状液的表面张力均达到40 mN/m以下，达到要求，可大大提高药效。确定乳油的溶剂和乳化剂以及硬水软化剂后，由于制剂的化学稳定性是制剂的重要指标，进行制剂的化学稳定性的研究。

2.4 热储稳定性研究

2.4.1 仪器 恒温水浴(54±2)℃；安焙瓶：50 ml；医用注射器：50 ml。

2.4.2 试验步骤 用注射器将20 mL乳油样品，注入洁净的安焙瓶中(避免样品接触瓶颈)，置此安焙于冰盐浴中制冷，用高温火焰封口(避免溶剂挥发)。至少封三瓶，分别称量，将封好的安焙瓶置于金属容器内，再将金属容器放于(54±2)℃恒温水浴中，放置14 d取出，将安焙瓶外面拭净分别称量，质量未发生变化的试样，于24 h内对规定的项目进行检验，有效成份分解率<5%为合格。并进行无稳定剂条件下制剂的热储消解动态研究，至少封五瓶，分别于1、3、5、7、14 d取样，测定其分解率。

2.4.3 分析色谱条件 色谱柱：C18反相柱 250 mm×4.6 mm i.d，10 μL

流动相：甲醇+水=80+20(v/v)；柱温：25℃；进样量：10 μL；检测波长：272 nm

2.4.4 试验结果如下：

2.4.4.1 1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油无稳定剂分解性试验(表9)。

图1 乳油热储条件下的含量变化

通过热储试验结果可以看出：1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油在无稳定剂存在的条件下，极易分解。1、3、5、7、14 d后的热储分解率达到6%、24%、38%、42%、46%。所以必须加入稳定剂才能保持制剂的稳定性。选择4种稳定剂进行稳定性试验。

2.4.4.2 1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油加入不同稳定剂热储试验结果(表10)。

表10 1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油不同稳定剂热储试验

通过试验可以看出：在有稳定剂存在的条件下，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的稳定大大提高，其中St1分解率38.0%、St2分解率12.5%、St3分解率6.6%，加入St4后，热储14 d有效成分分解率仅为4.4%，<5%，达到制剂要求。进行制剂溶剂、乳化剂、抗硬水剂、化学稳定剂后，乳油的配方基本确定。以下进行乳油性能指标的测定。

图2 乳油热储条件下的消解动态

2.5 其他各项性能指标的测定

2.5.1 低温相容性测定 将配制好的农药油剂或乳油2～3 mL放在5 mL的试管中，加塞塞紧。放置在普通冰箱中(-5℃)，48 h后观察，有无析出物或分层现象。若无析出物或分层现象，即为合格品。倘若有少量结晶和油层析出，在低温(<15℃)轻微摇动下能恢复透明均一溶液者，亦为合格品。

2.5.2 挥发性测定 取带金属环的直径11 cm定性滤纸一张，在扭力天平称重后，用滴管加约1 mL农药油剂，均匀滴在滤纸上使其全部湿透，加药液量以悬挂时，滤纸下端看不出多余的药液，以不能有药液滴下为度。加药后再称重，计算出加药量。之后，把滤纸悬挂在30℃室内，经20 min后，在扭力天平上再称重。求出农药乳油的挥发率。其挥发率不超过60%为合格。

式中：W0：农药乳油挥发后的滤纸重量

W1：滤纸重量

W2：如上农药油剂立即称出的滤纸重量。

2.5.3 比重的测定 采用液体比重计法的测定，将待测乳油放入测量瓶中，等它能平稳地在液面上时才能放开手当比重计不再在液面摇动，并不与容器壁相碰时，开始读数。读准到小数点后第3位。

2.5.4 闪点的测定 测定采用闭口式闪点的测定法。

2.5.4.1 仪器 闭口式闪点测定器：符合GB/T 261-2021；温度计：符合GB/T 514-2005。

2.5.4.2 测定 将样品注入清洁干燥的试验杯中，装满到环状标记处，盖好杯盖。然后将点火器的灯芯或煤气引火点燃。将火焰调正到接近球形其直径为3～4 mL，再用可调电热装置加热试样。

平行测定的3个结果的算术平均值，作为试样的闪点。

2.5.5 粘度测定 液体粘度的测定毛细管法。

用水作相对粘度的标准，水的粘度数为1 h：

25℃时水的粘度是0.01 p，1厘泊=0.01 p，1泊=达因s/cm2。

2.5.6 水含量的测定 按GB/T 1600中的卡尔·费休法进行测定。水含量应<0.8%。

2.5.7 pH值的测定 按GB/T 1601-93规定的方法测定。

1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油的其他理化性质试验结果(表11)。

表11 1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油的其他理化参数

3 结论

根据试验结果，决定采用S2为溶剂，乳化剂为E1+E5，其中E1的含量为10%，E5的含量为5%，稳定剂St4含量8%，抗硬水剂5%，试验结果表明1.9%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳油其各项理化指标均符合乳油标准要求。