富氢水对脑卒中的治疗作用及其机制研究进展

平玉坤，张 锋，宋景贵

(新乡医学院第二附属医院河南省生物精神病学重点实验室,河南 新乡 453003)

脑卒中是临床上常见的急性脑血管疾病,主要由大脑局部血液循环障碍所致,是第二大常见死亡原因和首位致残原因,其发病突然,预后较差,致残致死率高[1]。脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中,缺血性脑卒中约占脑卒中的85%[2]。近年来,氢分子作为一种新型的治疗手段日益受到重视。有研究显示,大鼠吸入体积分数2%氢可有效清除自由基和过氧亚硝基阴离子,从而显著改善脑缺血再灌注损伤[3]。LEE等[4]研究表明,饮用富氢水可以显著减轻缺血再灌注损伤小鼠氧化应激反应、炎症反应及抑制细胞凋亡。本文就富氢水对脑卒中的治疗作用及机制进行综述。

1 氢分子的给入方式及治疗作用

氢作为一种化学元素广泛存在,因其具有抗氧化性而受到人们广泛关注[5]。氢分子有良好的分布性,能在细胞和组织中迅速扩散,并可以穿过血脑屏障,这是许多抗氧化剂所不能达到的[6]。氢分子在人体中安全性很高。在体内没有催化剂的情况下,氢分子不与任何化合物反应[7]。由于氢分子制作简单,无毒副作用,安全性高,可用于临床中治疗多种疾病。氢分子的给入方式主要包括吸氢[3,8]、注射氢盐水、扩散法渗入氢分子、饮用和注射富氢水。

1.1 吸氢

吸氢是通过特定的仪器吸入氢气,使氢气扩散到肺泡,并通过血液在全身运输。吸入氢气可减轻氧化应激所致的脑损伤,且不会影响血压[3]。但氢气在临床应用时需要特殊的设备,操作复杂,难以在临床广泛推广。此外,氢气作为一种可燃气体具有一定的危险性,在制作以及保存或者运输过程中,若操作不当,可能会引起爆炸而产生严重的危害[9-10]。

1.2 注射氢盐水

注射氢盐水可以达到更高的生物利用度,减少吸收氢分子时的扩散[11]。有研究发现,注射氢盐水可用于治疗急性缺血性卒中患者,且安全性高[12]。另有研究发现,腹腔注射氢盐水可降低创伤性脑损伤大鼠海马组织中丙二醛水平,提高脑源性神经营养因子介导的突触可塑性相关分子的水平,改善大鼠认知能力[13],表明氢盐水可减轻创伤性脑损伤对突触可塑性和认知的影响。

1.3 扩散法渗入氢分子

扩散法渗入氢分子是指氢分子通过体表深入人体,包括眼部滴入富氢液、富氢水沐浴等。有研究发现,小鼠角膜用氢氧化钠烧伤后,立即于眼表滴入氢盐水冲洗角膜,可显著减少炎症因子引起的血管过度生成,有利于角膜恢复[14]。另有研究发现,氢分子可抑制大鼠视网膜细胞线粒体膜电位的丧失和细胞凋亡,同时,氢分子可通过清除亚硝酸盐减轻大鼠视网膜细胞中的氧化应激损伤,从而发挥神经保护作用[15]。

1.4 饮用和注射富氢水

饮用富氢水比吸氢更安全、方便[3]。制备富氢水的方法包括:高压下向水中注入氢气、电解水、金属镁或其氢化物与水反应[16]。通过电解或加压等方法制备富氢水以及采用纳米泡沫等方法防止氢气逸散的技术已相当成熟,可以实现富氢水中氢气的含量长期保存[17]。富氢水具有许多治疗作用,富氢水可以改善运动所致的氧化应激,降低血乳酸以及改善疲劳[18-20];可降低血清天冬氨酸转氨酶水平,从而作为非酒精性脂肪性肝病的辅助治疗方案[21];具有抗氧化和抗衰老作用[22]。有研究发现,帕金森病模型小鼠饮用富氢水后中枢神经系统的高反应性活性氧显著低于传统氢气吸入[23],表明饮用富氢水相对于吸氢来说可能在减轻氧化应激方面更有效果。

2 富氢水在脑卒中中的作用及机制

脑卒中的进展涉及到多种机制,如炎症因子的级联反应、抗氧化剂与活性氧等氧化物的失衡[24-25]、促凋亡信号通路的激活等[26]。研究发现,富氢水具有减轻炎症反应[27-29]、抑制细胞凋亡[30-31]、减轻氧化应激反应[32-34]等生物学作用,对脑卒中具有一定治疗作用。

2.1 富氢水在缺血性脑卒中中的作用及机制

缺血性脑卒中是指各种脑血管病变所致的脑部血液供应障碍,表现为局限性或弥散性脑功能缺损,常见的危险因素有高龄、高血压、高血脂等[35]。CUI等[36]对全脑缺血再灌注大鼠模型给予富氢水腹腔注射后发现,富氢水可减轻大鼠脑组织损伤、线粒体肿胀程度和线粒体膜电位的丧失。HAN等[37]通过闭塞大脑中动脉诱导大鼠局灶性脑缺血模型,并给予富氢水后发现,富氢水治疗能够减少大鼠缺血性脑损伤后的脑梗死体积并改善大鼠神经功能,这可能与富氢水降低海马小白蛋白和海马钙素水平、抑制谷氨酸毒性诱导的细胞内Ca2+水平升高有关,这提示富氢水能显著减轻缺血性脑卒中后引起的神经功能损伤。CHU等[38]对因围产期缺氧缺血所致的脑损伤新生小鼠给予富氢水治疗,结果发现,富氢水降低了小鼠大脑皮层中CD11b的表达,恢复了小鼠缺血缺氧所致的行为缺陷,促进了小胶质细胞M2型的活化以及减轻了补体介导的突触损失。LEE等[4]通过双侧颈内动脉闭塞建立小鼠脑缺血再灌注模型,与对照组(饮用双蒸水)小鼠相比,实验组(饮用富氢水)小鼠海马组织中B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白、肿瘤坏死因子-α水平显著降低,白细胞介素-10 水平显著升高,提示富氢水可通过减少炎症级联反应发挥对脑卒中的治疗作用。LI等[39]研究发现,与未给予富氢水治疗的缺血再灌注大鼠比较,给予缺血再灌注大鼠富氢水治疗可显著减少凋亡细胞数量以及p38丝裂原激活的蛋白激酶和caspase-3蛋白表达;表明,富氢水可通过抑制细胞凋亡作用发挥对缺血性脑卒中的治疗作用。然而,富氢水对缺血性脑卒中的治疗作用尚缺乏临床应用,且其作用机制仍不明确,尚需进一步的研究。

2.2 富氢水在出血性脑卒中中的作用及机制

出血性脑卒中是指各种原因所致的脑血管破裂而引起的疾病,出血性卒中包括脑出血和蛛网膜下腔出血[40]。SHAO等[41]研究发现,富氢水通过抑制炎症反应减轻蛛网膜下腔出血诱导的大鼠早期脑损伤,其机制可能与核因子κB通路和核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体的激活有关。HONG等[42]研究发现,富氢生理盐水能显著降低大鼠蛛网膜下腔出血后24 h的神经元凋亡,改善大鼠神经功能,其机制可能与神经元中磷酸化蛋白激酶和磷酸化糖原合成酶激酶3β表达水平显著上调有关。JIANG等[43]研究发现,富氢水通过抑制神经自噬和内质网应激改善蛛网膜下腔出血小鼠的神经功能,并减少神经元死亡。在蛛网膜下腔出血患者中,脑血管痉挛是常见的并发症。HONG等[44]研究显示,富氢水可显著改善大鼠蛛网膜下腔出血后的神经功能,并减轻基底动脉的血管痉挛,其机制可能与基底动脉中脂质过氧化水平降低、抗氧化酶活性增加和促炎细胞因子水平降低有关。以上研究表明,富氢水可通过抑制炎症反应、细胞凋亡、氧化应激反应来减轻出血性卒中引起的损伤,改善疾病所致的相关神经功能缺损。

3 结论

氢作为一种具有还原性的物质,其抗炎、抗氧化作用在许多疾病中已得到证实,但其作用机制仍需要进一步研究。尽管富氢水的应用前景良好,但仍有许多挑战。目前关于富氢水对脑卒中治疗的研究很多,但大多数仍处于基础研究阶段,缺乏临床试验,且目前研究多为相关性研究,具体作用通路研究较少,这是未来可重点研究的方向。此外,研究氢在脑卒中发生发展中的作用,分析富氢水与脑卒中临床病理特征及症状的关系,探讨富氢水对脑卒中的预防及治疗效果等,可以帮助临床医师制定更多的治疗或辅助治疗方案,对改善脑卒中患者预后具有重要意义。