血清基质金属蛋白酶-3和胱抑素C水平对早发型子痫前期患者妊娠结局的预测价值

2023-12-12杜丹丽

新乡医学院学报 2023年12期

王倩，杜丹丽

(蚌埠医学院第一附属医院妇产科,安徽蚌埠 233000)

子痫前期是一种危及母胎健康的妊娠期特有的疾病,它可使孕产妇和新生儿病死率显著增加[1]。据统计,这种疾病对全球占比2%～8%的孕妇[2]构成了严重威胁,特别是孕34周之前发病的早发型子痫前期对孕产妇和围产儿的威胁极大,病死率高,但早发型子痫前期具体的发病原因和发病机制目前尚未明确[3],这影响着对早发型子痫前期的及时预防、诊断和治疗[4]。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是一类水解酶,可以影响细胞外基质的结构和功能,使子宫螺旋小动脉的重铸过程受到影响,而子宫螺旋小动脉重铸受阻又与子痫前期的发生发展密切相关。近年来,有研究将MMP-3用于子痫前期的产前诊断中,但不同研究的结果有所不同,因此,关于血清MMP-3水平与早发型子痫前期及其妊娠结局间的关系有待进一步研究。胱抑素C(cystatin C,Cys C)是人体内胱氨酸的代谢产物,可由机体内所有有核细胞产生,循环中的Cys C仅经肾小球滤过而被清除,在近曲小管被再次吸收并完全代谢,不返回血液;因此,Cys C是一种反映肾小球滤过率的理想标志物。子痫前期可能会引起肾小球功能障碍,故可将Cys C用于评判早发型子痫前期患者肾功能变化情况。基于此,本研究旨在探讨血清MMP-3和Cys C水平与早发型子痫前期及其妊娠结局的关系,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年11月至2022年8月蚌埠医学院第一附属医院产科收治的早发型子痫前期患者31例为早发型子痫前期组,其中妊娠结局良好组13例,妊娠结局不良组18例(不良妊娠结局包括新生儿Apgar评分≤7分、胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限、子痫发作、胎盘早剥等[5-7])。病例纳入标准:(1)符合早发型子痫前期诊断标准[8];(2)单胎妊娠;(3)孕晚期( ≥28周);(4)患者家属签署知情同意书。排除标准:(1)宫内感染、胎膜早破等;(2)胎儿畸形或多胎妊娠;(3)心血管疾病、自身免疫性疾病等;(4)各种良恶性肿瘤;(5)精神疾病者。早发型子痫前期组患者年龄19～43( 30.55±5.37)岁,采血孕周30～34(32.48±1.10)周,孕次1～7 (2.58±1.54)次,产次1～4 (1.84±0.78) 次;早发型子痫前期妊娠结局良好组患者年龄19～38 (28.62±5.59)岁,采血孕周30～34(32.78±1.04)周,孕次1～4 (2.08±1.12)次,产次1～4 (1.77±0.93)次;早发型子痫前期妊娠结局不良组患者年龄24～43 (31.94±4.88)岁,采血孕周30～34(32.27±1.11)周,孕次1～7 (2.94±1.73)次,产次1～3 (1.89±0.68)次。妊娠结局良好组与妊娠结局不良组早发型子痫前期患者的年龄、采血孕周、孕次、产次等一般资料比较差异均无统计学意义 (P>0.05),具有可比性。选择同时期于本院产科门诊产检的正常妊娠孕妇44例为正常妊娠组。正常妊娠组孕妇年龄18～39 (30.11±4.62)岁,采血孕周30～34(32.34±1.24)周,孕次1～6 (2.07±1.35)次,产次1～3 (1.57±0.73)次。早发型子痫前期组与正常妊娠组受试者的年龄、孕周、孕次和产次等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究由蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会审核并批准(伦理编号:2023YJS066)。

1.2 血清MMP-3和Cys C水平测定

早发型子痫前期组和正常妊娠组孕妇均抽取肘静脉血 3～5 mL,4 ℃、1 000 ×g离心 20 min后分离上层血清;采用酶联免疫吸附法( enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清MMP-3和Cys C水平,试剂盒均购自武汉Elabscience 公司,严格依据试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 早发型子痫前期组与正常妊娠组受试者血清MMP-3和Cys C水平比较

早发型子痫前期组患者血清MMP-3和Cys C水平均高于正常妊娠组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表 1。

表1 早发型子痫前期组和正常妊娠组受试者血清MMP-3和Cys C水平比较Tab.1 Comparison of serum MMP-3 and Cys C levels of subjects between the early-onset preeclampsia group and normal pregnancy group (

2.2 妊娠结局良好组与妊娠结局不良组患者血清MMP-3和Cys C水平比较

结局不良组患者血清MMP-3和Cys C水平均高于妊娠结局良好组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表 2。

表2 妊娠结局良好组和妊娠结局不良组患者血清MMP-3和Cys C水平比较Tab.2 Comparison of serum MMP-3 and Cys C levels of patients between the good pregnancy outcome group and the poor pregnancy outcome group

2.3 血清MMP-3、Cys C及二者联合对早发型子痫前期不良妊娠结局患者的预测价值

ROC曲线分析显示,血清MMP-3预测早发型子痫前期患者发生不良妊娠结局的AUC、灵敏度、特异度和约登指数分别为0.885、83.3%、84.6%、0.679,血清Cys C预测早发型子痫前期患者发生不良妊娠结局的AUC、灵敏度、特异度和约登指数分别为0.859、83.3%、76.9%、0.603,二者联合检测预测早发型子痫前期患者发生不良妊娠结局的AUC、灵敏度、特异度、约登指数分别为0.923、72.2%、100.0%、0.722。

图1 血清MMP-3、Cys C水平单独及二者联合预测早发型子痫前期患者发生不良结局的ROC曲线Fig.1 ROC curves of serum MMP-3,Cys C levels alone and combination index in predicting adverse pregnancy outcome in patients with early-onset preeclampsia

3 讨论

以妊娠34周为界,子痫前期可分为早发型子痫前期(发病时间<34周)和晚发型子痫前期(发病时间≥34周)[9],与晚发型子痫前期孕妇相比,早发型子痫前期孕妇在妊娠早中期更易发生高血压、蛋白尿,并且随妊娠进展,血压大幅增高,胎儿出现生长受限较多且围生期结局较差,且再次妊娠时较易复发。多年来,国内外众多学者从不同方面对早发型子痫前期的发病机制进行研究和探讨,但其确切病因和发病机制目前尚未完全了解[10-11]。研究表明,子痫前期是一种复杂的疾病,由多种因素、多种机制以及多个通路相互作用引起,包括:子宫螺旋小动脉重铸功能缺陷、炎症免疫性反应过分活跃、血管内皮细胞损伤、家族遗传因素、多种营养因素缺乏以及其他尚未被完全阐明的因素[12-14]。子痫前期发病机制“两阶段”理论[15]则是目前最为广泛认可的疾病发生机制。在子痫前期发病机制的第一阶段,由于子宫螺旋小动脉滋养细胞重铸功能受损[16],胎盘血流呈低灌注,引起胎盘缺血缺氧,使患者血液中释放出多种胎盘因子;第二阶段,即出现临床症状之后,多种胎盘因子入侵患者的血液循环系统,激发系统性炎症反应,引起血管内皮损伤,进一步引发子痫前期多种不同的临床表现[17]。

细胞外基质作为细胞间的关键组成部分,组合在一起形成一个复杂的网络,具有多种功能,能够有效地抑制细胞的浸润性增殖,从而保护细胞免受损伤,并且具有重要的生物学功能,是细胞生长和发育的关键屏障[18]。研究表明,细胞外基质降解在子宫螺旋小动脉重铸过程中发挥着至关重要的作用,特别是在子宫螺旋小动脉重铸的后期,细胞外基质的降解持续存在,而MMPs是这一过程的主要驱动力[19-20]。有研究表明,MMPs与子痫前期的发生发展密切相关。MMP-3是MMPs家族中的重要成员,可以降解细胞外基质中的多种蛋白成分,并可重塑细胞外基质,同时可完全激活多种MMPs前体,使MMP-3成为临床许多疾病病理过程研究的重要环节。近年来,有研究将MMP-3用于子痫前期患者的产前诊断中,但结果仍存在争议。有研究显示,MMP-3基因多态性在子痫前期孕妇和健康孕妇血液中相似[21],但也有研究认为早发型子痫前期患者血清中MMP-3水平显著升高[22]。本研究结果显示,早发型子痫前期组孕妇血清MMP-3水平高于正常妊娠组,并且妊娠结局不良组孕妇血清MMP-3水平明显高于妊娠结局良好组;表明,MMP-3可能参与了早发型子痫前期的发生发展,并且对早发型子痫前期患者不良妊娠结局可能有一定的预测价值。

Cys C也称半胱氨酸蛋白酶抑制剂,广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中,是一种相对分子质量较小的碱性非糖化蛋白质,可经肾脏自由滤过,在近曲小管被重吸收并完全降解,被肾小管排出,且肾脏是清除血清Cys C的唯一器官,一般不受肝功能、肿瘤、炎症等因素的影响,饮食、情绪、性别、年龄等因素对其的影响也微乎其微,故其在血液中的水平相对稳定[23]。因此,近年来临床将Cys C作为肾功能早期评价指标[24],具有较高的特异度和灵敏度。子痫前期的病理生理变化是全身小血管痉挛和血管内皮损伤,内皮功能障碍可能影响所有器官系统,但更常见的是引起全身性动脉高血压和肾小球功能障碍[25]。而妊娠期Cys C不能通过胎盘,胎儿体内的Cys C水平也不会影响母体外周血Cys C水平[26-27]。国内外均有相关研究报道显示,子痫前期的发生发展与血清Cys C水平升高密切相关[28-29]。本研究结果表明,早发型子痫前期组孕妇血清Cys C水平高于正常妊娠组,并且妊娠结局不良组患者血清Cys C水平高于妊娠结局良好组,提示血清Cys C参与早发型子痫前期的发生发展,并且对早发型子痫前期患者不良妊娠结局可能有一定的预测价值。

本研究ROC曲线显示,血清MMP-3单独预测早发型子痫前期不良妊娠结局的AUC为0.885、约登指数为0.679;血清Cys C单独预测早发型子痫前期不良妊娠结局的AUC为0.859,约登指数为0.603;二者联合预测的AUC为0.923,约登指标为0.722;这表明血清MMP-3和Cys C水平对早发型子痫前期不良妊娠结局均有预测价值,二者联合对早发型子痫前期患者不良妊娠结局具有较高的预测价值。