早发型胃癌的特点及研究进展

张鑫生 范志松 综述 冯莉 审校

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，胃癌的发病率呈下降趋势，但在部分地区的年轻人群中，胃癌的发病率保持不变甚至有所上升[1-3]。发生于年轻人群的胃癌被称为早发型胃癌（early-onset gastric cancer，EOGC）。目前，EOGC 的年龄划分尚无定论，多数研究将EOGC 定义为发病年龄≤40 岁的胃癌，将发病年龄＞40 岁的胃癌定义为晚发型胃癌（late-onset gastric cancer，LOGC）[1-2]。EOGC与LOGC 在临床病理特征、患者预后等方面具有显著的差异。本文就EOGC 的流行病学、病因学、临床病理等特征，以及EOGC 患者的治疗现状及预后进行综述。

1 流行病学及病因学

自1990 年至2019 年，全球范围内EOGC 的发病率较低，且呈下降趋势，2019 年全球EOGC 的发病率为3.7/10.0 万，20 年累积降低幅度为0.84/10.0 万[4]。然而在包括中国在内的东亚国家和地区中，EOGC 的发病率显著高于全球平均水平，且呈上升趋势：2019年东亚国家和地区EOGC 的发病率为9.2/10.0 万，20 年累积升高0.98/10.0 万[4]。自1990 年至2019 年，全球范围内EOGC 的死亡率同样呈下降趋势，2019年EOGC 的死亡率为2.2/10.0 万，20 年累积降低幅度为1.78/10.0 万，其中东亚国家和地区EOGC 的死亡率为4.3/10.0 万，20 年累积降低幅度为1.08/10.0万[4]。有研究基于贝叶斯年龄时期队列预测模型对EOGC 的发病率变化进行预测：预计到2035 年，全球EOGC 的发病率将从2019 年的3.7/10.0 万增长到4.6/10.0 万；在我国，EOGC 发病率或可由2019 年的9.2/10.0 万升高到17.6/10.0 万[4]。

这种EOGC 发病率的升高被认为与肥胖及胃食管反流患病的增加相关[4]。早期胃癌指病灶局限于黏膜或黏膜下层，无论有无淋巴结转移[5]。有学者对早期早发型胃癌（early-onset early gastric cancer，EOEGC）及早期晚发型胃癌（late-onset early gastric cancer，LOEGC）展开研究，发现EOEGC 患者的身体质量指数（BMI）显著高于LOEGC 患者，且这种高BMI 水平是EOEGC 患病的独立危险因素[5]。研究表明，在饮食作息习惯方面，煎炸烧烤≥1 次/周、腌制食品≥1 次/周、酗酒≥150mL 白酒/天和情绪低落或压抑≥2 个月/年均显著提高EOGC 的患病风险[6]。

年轻女性是EOGC 发病的高危人群[2]。在全人群中，男性的胃癌发病率为女性的2 倍以上[7]。然而，在40 岁以下的年轻人群中，男性胃癌的发病率仅为女性的61%[2]。LOGC 与EOGC 患者中男女性别比也有显著差异，LOGC 患者中女性占比为23.5%～26.4%；在EOGC 患者中，女性占比可达50.1%～63.6%[8-9]。造成EOGC 更倾向于女性发病的原因尚缺乏定论。有学者认为这种性别差异可能源于激素水平及外部因素的影响：1）雌激素可能通过影响胃黏膜屏障功能或作用于细胞核分裂中期导致细胞癌变[5]。年轻女性的雌激素水平相对其他人群更高，从而导致这种发病人群中男女性别比例差异；2）吸烟、饮酒等不良生活习惯为胃癌发病的危险因素，这种风险的逐年累积导致胃癌的发病率逐年升高，男性更多暴露于这些危险因素中，从而导致在LOGC 患者中男性占比更高[10]。

遗传因素是胃癌发病的危险因素之一，具有胃癌家族史的人群发生胃癌的风险显著升高[11]。在EOGC 患者中，遗传因素对发病的影响更为明显，约20%的EOGC 患者具有胃癌家族史，远高于LOGC 患者6.5%的胃癌家族史[12]。同时，相关研究表明一级亲属具有胃癌家族史可使EOGC 患病风险增加约17 倍[6]。具有家族肿瘤病史可使EOEGC 的患病风险增加1.74 倍[5]。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是胃癌的重要致病因素，其是否为EOGC 的致病因素存在争议[13-14]。不同研究中EOGC 与LOGC 之间的Hp 感染率也存在差异，Huang 等[13]研究发现EOGC 的Hp感染率低于LOGC（37%vs.46%）；Ji 等[14]研究却发现EOGC 患者的Hp 感染率高于LOGC 患者。研究结果之间的差异可能源于不同研究中EOGC 的年龄划分不同：Huang 等[13]将EOGC 划分为在45 岁以前发病的患者，而Ji 等[14]将EOGC 定义为在40 岁以前罹患胃癌。不同研究中Hp 的检测方式也存在差异，Huang 等[13]以血清学或病理活检确定患者是否存在Hp 感染，Ji 等[14]还收集了通过快速尿素酶试验确认的Hp 感染者。两项研究均未明确指出患者既往是否行根治性抗Hp 治疗。以上年龄划分、检测方式及抗Hp 药物应用史等因素均可对研究结果产生影响，造成结果的差异性。Hp 感染是否为EOGC 的致病因素，EOGC 与LOGC 之间Hp 感染率是否存在差异仍有待于进一步大样本的研究分析。

2 临床病理特征

EOGC 具有独特的临床病理特征，其与LOGC 在癌前病变、原发部位等诸多方面存在明显差异。有研究显示，EOGC 的癌前病变更多表现为溃疡性病变（23.15%），而LOGC 则更多为慢性胃炎（31.48%）[15]。由于不同研究在人种、年龄划分等层面的差异性，研究结果中胃癌原发部位的分布也存在明显的异质性[5,16-17]。一项基于我国早期胃癌患者的调查显示，EOEGC 患者更多表现为中下段胃癌，原发部位在近端的占比相对较低[5]。在另一项基于土耳其胃癌患者的研究中，研究者以40 岁为界划分EOGC 与LOGC，未发现两组患者原发部位的差异[16]。Bergquist 等[17]将60 岁作为EOGC 与LOGC 年龄划分的界限值，发现EOGC 中近端胃癌的发生率显著高于LOGC（40.0%vs.34.7%）。与LOGC 相比，初诊时EOGC 患者的美国癌症联合委员会（AJCC）分期普遍偏晚，Ⅲ/Ⅳ期患者占比可达69.2%～84.4%，在LOGC 人群中Ⅲ/Ⅳ期患者仅占57.7%～65.9%[1,18]。EOGC 患者通常具有更高的远处转移率。据统计，43.0%～77.3%的EOGC 患者在初诊时即存在远处转移，在LOGC 患者中这一比例仅为32.3%～37.0%[12,19-20]。有研究者对于Ⅳ期胃癌患者进行回顾性分析，发现EOGC 患者的腹膜转移率显著高于LOGC 患者（75.0%vs.52.1%）[21]。EOGC 的分化程度普遍偏低，其中低分化型或未分化型胃癌占比达68.3%～76.9%，在LOGC中，低分化型或未分化型胃癌仅占33.1%～47.8%[22-23]。在Lauren 分型方面，EOGC 中70.7%～77.7%表现为弥漫型胃癌，LOGC 则以肠型胃癌为主，弥漫型胃癌仅占33.7%～36.1%[22,24]。在形态学类型方面，早期胃癌中EOEGC 更多表现为隆起型，占比达到54%，LOEGC 则更多表现为平坦型和凹陷型，共占61.2%[5]；而在进展期胃癌中，EOGC 多表现为浸润溃疡型和弥漫浸润型，共占92.9%，显著高于LOGC 中此类型胃癌所占比例（74.3%）[24]。

3 基因特征

钙黏蛋白E（E-cadherin，CDH1）基因属于抑癌基因的一种，其突变可导致肿瘤的进展和转移[25]。据统计，EOGC 的CDH1 基因突变率为22.2%，LOGC 的CDH1 基因突变率仅为11.4%，两者具有显著差异[26]。CDH1 基因突变在不同地区人群中表现出不同的特征。新西兰的一项研究表明胚系CDH1 基因突变是导致弥漫型EOGC 发病率升高的危险因素[27]。而一项基于韩国人群的研究发现EOGC 患者的CDH1 基因突变通常为体细胞突变，而非胚系突变[28]。EOGC 的发病是否与CDH1 基因胚系突变具有相关性，仍需进一步研究。

除CDH1 基因突变率升高的特点，弥漫型EOGC 还具有Ras 同系物家族成员A（Ras homolog gene family member A，RHOA）基因低突变率（9.2%vs.19.1%）及转化生长因子β 受体1（transforming growth factor beta receptor 1，TGFBR1）基因高突变率（7.3%vs.0.9%）的特点[29]。CDH1 基因和TGFBR1 基因高突变，RHOA 基因低突变的模式被认为是弥漫型EOGC 的特征性体细胞突变[29]。有研究发现在EOGC 中FGFR2 基因拷贝数增加，可能是促进肿瘤增殖的重要因素[9]。通过对未发现胚系突变EOGC 患者的胃癌组织样本进行全外显子组测序，发现APC、FAT4、CTNND1 和TLR2 基因突变可能分别在遗传性癌症易感综合征、肿瘤抑制、细胞黏附和Hp 识别等方面发挥作用，促进胃癌的发生，这为EOGC 的基因突变模式提供了新的研究思路[30]。

根据TCGA 分子分型，胃癌分为EBV 病毒阳性型、微卫星不稳定型、基因组稳定型及染色体不稳定型4 种分子亚型[31]。EOGC 与LOGC 的分子分型存在显著差异：EOGC 更多表现为EBV 病毒阳性型（11.5%vs.7.6%）和基因组稳定型（33.3%vs.13.3%），LOGC 中微卫星不稳定型（28.1%vs.8.3%）及染色体不稳定型（51.0%vs.46.9%）占比更高[17]。

关于EOGC 与LOGC 在流行病学及病因学、临床病理特征、基因特征等方面的差异见表1。

表1 EOGC 与LOGC 的临床病理特征比较

4 治疗与预后

在治疗方面，根治性全胃切除术可有效延长胃癌患者的生存期。一项基于60 岁以下德国年轻胃癌患者的研究显示，接受根治性手术治疗的EOGC 患者，其总生存期（overall survival，OS）达到128.7 个月，明显高于仅接受姑息性治疗的EOGC 患者（16.3 个月），也显著高于同样接受根治性手术治疗的LOGC 患者（68.2 个月）[32]。然而，由于初诊时分期偏晚、远处转移率较高等因素的影响，EOGC 患者中仅41.6%～49.1%具有根治性手术治疗机会，这一占比显著低于LOGC 患者[15,32]。更多的EOGC 患者仅接受了解救化疗（30.56%）及对症治疗（20.37%）[15]。也有研究者发现虽然EOGC 患者手术时间更短、术中失血更少、术后恢复更快，但OS 和无进展生存期（progressionfree survival，PFS）相较于LOGC 无显著性差异[33]。目前，有共识推荐具有致病性CDH1 基因突变的20～30 岁患者接受预防性全胃切除术，考虑到术后并发症及手术相关心身疾病的影响，推荐接受预防性全胃切除术的患者应同时接受包括营养学、心理学等多学科团队的个人管理，从而提高生存期及生存质量[34]。

在已接受根治性手术治疗的胃癌患者中，由于EOGC 患者的临床分期相较于LOGC 患者普遍更晚，同时EOGC 患者通常具有更好的体力状态，其接受围手术期治疗的比例明显高于LOGC 患者[1,32]。然而，研究者对接受围手术期辅助治疗的患者进行回顾性分析，发现术后联合应用辅助放化疗的EOGC 患者与仅接受术后化疗的EOGC 患者相比，OS 无显著延长[13]。术中应用放疗甚至可导致EOGC 患者OS 的缩短[1]。上述研究表明，虽然EOGC 患者具有更高的治疗耐受性，但过度治疗并不一定能够为EOGC 患者带来明显的生存获益，甚至有可能为患者的生存质量带来不利影响。因此，临床医生在对EOGC 患者进行治疗时应充分评估患者的疾病风险及一般情况，根据患者的治疗耐受性给予恰当的围手术期处理，不但应避免因治疗不足而导致的疾病复发或转移，更应合理用药，避免盲目的过度治疗。

化疗是晚期胃癌患者的主要治疗方法之一，由于EOGC 患者的数量较少，目前胃癌的临床试验入组人群主要为LOGC 患者，基于LOGC 制定的治疗方案是否为EOGC 的最优选择，仍有待于进一步研究。一项基于中国EOGC 患者的研究发现以紫杉醇为主的一线化疗方案对于EOGC 患者疗效更优，其中位OS达到13 个月，显著高于以奥沙利铂为主的一线化疗方案（中位OS 为10 个月）[13]。有研究者基于TCGA分子分型进行化疗药物的疗效分析，发现基因组稳定型胃癌是对氟尿嘧啶类药物耐药性最高的一种亚型，常导致化疗效果不佳[35]。鉴于在EOGC 患者中基因组稳定型所占比例明显高于LOGC 患者，在选择化疗药物时或应更多考虑其他类药物。晚期EOGC 患者的最佳化疗方案目前仍缺乏充足的循证医学研究，且现有研究由于样本量小、非随机对照等问题导致不同研究结果的差异较大，因此亟待进行大样本的随机对照临床研究，指导EOGC 患者化疗方案的制定。

靶向治疗及免疫治疗等精准治疗方案已广泛应用于多个瘤种，目前关于EOGC 患者的相关治疗处于探索阶段。有研究显示，EBV 阳性型胃癌具有磷脂酶C-α 亚单位（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,catalytic subunit alpha，PIK3CA）突变的高倾向性，80%的EBV 阳性型胃癌中发现非沉默PIK3CA突变，而在其他亚型中PIK3CA 的突变率仅为3%～42%[36]。此外，EBV 阳性型胃癌多表现为免疫检查点配体PD-L1 和PD-L2 基因的高水平扩增[36]。EOGC患者中EBV 阳性型占比显著高于LOGC 患者，因此EOGC 患者可能对于免疫检查点抑制剂具有更佳的治疗反应。目前，PI3Kδ 抑制剂虽然未能广泛应用于临床，未来的药物探索及其对于EOGC 患者的临床疗效同样值得期待。在耐药性的探索方面，有研究者分析ARID1A、CDH1 和RHOA 等基因突变与磷酸化之间的关系提出预测EOGC 患者的耐药性的模型，但仍需更为详细的试验进一步验证[37]。

在预后方面，延迟诊断是EOGC 患者预后不佳的重要危险因素[20]。多数胃癌患者因腹胀、消化不良、腹部疼痛甚至体重减轻等症状而就诊。EOGC 患者通常具有更好的体力状态，出现这些临床症状的时间一般较晚，出现这些症状的比例也显著低于LOGC 患者（35.2%vs.53.7%），导致EOGC 患者的延迟诊断时常发生[12,38-39]。临床医生鉴别诊断时的忽视同样导致EOGC 患者早诊率较低[1]。延迟诊断的发生通常导致EOGC 患者初诊时分期晚、预后差，据统计，初诊时不存在远处转移EOGC 患者的中位OS（1 226 天）显著高于LOGC 患者（801 天），初诊时即存在2 个或更多转移病灶EOGC 患者的中位OS 反而低于LOGC患者[20]。

此外，原发肿瘤直径大、分化程度低、未接受必要的化疗等因素通常导致EOGC 患者的预后不佳[19]。CDH1 基因突变也是导致EOGC 患者预后不佳的危险因素[26,29]。据统计，CDH1 基因野生型EOGC 患者的OS（22 个月）明显长于CDH1 基因突变型患者（9个月）[26]。发生CDH1 基因突变的弥漫型EOGC 患者，其死亡风险较未发生CDH1 基因突变的弥漫型EOGC 患者提高2.4 倍[29]。Mun 等[37]通过对弥漫型EOGC的蛋白质基因组学分析，提出可通过mRNA 和蛋白质表达情况分层以判断弥漫型EOGC 患者的预后。

5 结语与展望

EOGC 是一种与LOGC 具有明显差异的胃癌类型，具有女性患者占比高、肿瘤恶性度高、确诊时病情较晚和预后差等特点。由于对EOGC 疾病特点缺乏了解且治疗上缺乏大规模循证医学证据作为指导，导致EOGC 患者早诊率较低且治疗效果较差。未来有待于更多基础和临床研究以明确EOGC 定义、疾病特点，指导临床诊断和治疗。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。