普乐沙福联合硫培非格司亭的稳态动员策略在淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者自体外周血造血干细胞动员中的应用*

岳静 许芳 文菁菁 周巧林 张亚

自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）是淋巴瘤和多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的一种重要治疗策略。对于复发难治性、高危淋巴瘤及MM，ASCT 能明显延长患者的生存时间，改善预后。外周血造血干细胞动员是ASCT 的关键前提，需要采集足够数量的造血干细胞保证移植后造血稳定重建。目前，自体外周血造血干细胞（peripheral blood hematopoietic stem cell，PBSC）动员方案主要包括化疗联合细胞因子方案、单独应用细胞因子方案和含趋化因子受体CXCR4 拮抗剂动员方案。前两种方案是较为传统的动员策略，10%～40%的患者发生动员失败[1]，导致治疗延迟、治疗成本升高和医疗资源占用。普乐沙福是一种小分子CXCR4 拮抗剂，可有效动员PBSC，降低动员失败率。近年来，聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子为基础的动员方案，因其便利性及经济性得到了越来越多临床研究的支持[2-4]。但聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子联合CXCR4 拮抗剂作为PBSC 动员的方案，目前国内外相关的研究报道仍较少。硫培非格司亭是第二代聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子，本研究旨在探讨P+Mecapeg 稳态动员策略在淋巴瘤和MM 患者中的动员效果与相关因素的关系。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2016 年4 月至2023 年4 月于绵阳市中心医院采用含普乐沙福和（或）硫培非格司亭的稳态动员方案进行自体造血干细胞采集的50 例淋巴瘤和MM 患者。根据患者的组织病理学、血清免疫固定电泳、骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学、增强CT 或PET-CT 结果进行诊断。纳入标准：采用含普乐沙福和（或）硫培非格司亭方案在本中心行外周血干细胞动员的淋巴瘤和骨髓瘤；一线化疗敏感的初诊或二线达到完全缓解的淋巴瘤以及获得部分缓解以上的骨髓瘤。排除标准：年龄＜18 岁，无ASCT 计划，孕妇，依从性差者。本研究已获得绵阳市中心医院伦理委员会的批准（伦理批号：S20220220-02）且全部患者及家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 动员方案及采集时间 根据患者意愿对以下情况推荐患者使用普乐沙福：1）有动员不佳高危因素的患者，如既往≥2 线化疗，曾接受多个周期化疗（≥6个周期），既往治疗中含来那度胺方案（＞4 个周期）、含铂类治疗方案（≥2 个周期），高龄（年龄≥65 岁），糖尿病，既往化疗联合细胞因子方案动员失败；2）预计采集前的外周血CD34+细胞计数或第1 天的单采干细胞数不能达标者；3）患者对采集有较高要求（如双次移植等）及需减少采集天数的患者。

普乐沙福+硫培非格司亭（P+Mecapeg）组：单次注射硫培非格司亭12 mg，皮下注射，第1 天；普乐沙福：20 mg（所有纳入患者体质量均≤83 kg），采集前11 h，皮下注射；第5 天行干细胞采集。视采集效果采集1～2 天。

普乐沙福+rhG-CSF（P+rhG-CSF）组：G-CSF：10 μg·kg-1·d-1，第1～7 天（一般为4 天），皮下注射，分2 次给药；普乐沙福：20 mg（所有纳入患者体质量均≤83 kg），采集前11 h，皮下注射；次日行干细胞采集（多为第5 日）。视采集效果采集1～3 天。

单用硫培非格司亭（Mecapeg）组：单次注射硫培非格司亭12 mg，皮下注射，第1 天；第4 天行干细胞采集。视采集效果采集1～3 天。

1.2.2 采集效果评估 利用流式细胞术检测CD34+细胞评估干细胞数量，CD34+细胞≥2×106/kg 认为干细胞采集达标，CD34+细胞＜2×106/kg 认为干细胞采集失败。

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0 软件进行统计学分析。计数资料采用百分率（%）表示，率的比较采用χ2检验或Fisher 精确检验；呈正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以中位数（范围）表示，组间比较采用Studentt检验或Mann-WhitneyU检验。二元Logistic 回归进行多因素分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

50 例患者中男性36 例、女性14 例，中位年龄53（25～70）岁。MM 34 例，非霍奇金淋巴瘤14 例（弥漫性大B 细胞淋巴瘤5 例、套细胞淋巴瘤1 例、NK/T 细胞淋巴瘤5 例、血管免疫母细胞淋巴瘤1 例、原发中枢神经系统淋巴瘤2 例），经典霍奇金淋巴瘤2 例。其中使用P+Mecapeg 动员方案25 例（50.0%），应用P+rhG-CSF 动员方案12 例（24.0%），单用Mecapeg 动员方案13 例（26.0%）。基本特征，见表1。

表1 P+Mecapeg、P+rhG-CSF 与单用Mecapeg 方案3 组患者临床特征

2.2 P+Mecapeg 组、P+rhG-CSF 组与单用Mecapeg组的动员效果比较

P+Mecapeg 组PBSC 采集成功率为100%，P+rhGCSF 动员方案PBSC 采集成功率为83.3%。P+Mecapeg 组采集前白细胞计数显著高于P+rhG-CSF 组（P=0.003），第1 天单个核细胞显著高于P+rhG-CSF组（P=0.030），两组在采集前血小板计数、CD34+细胞数、单个核细胞数、采集成功率、采集天数方面差异均无统计学意义（表2）。

表2 P+Mecapeg 方案与P+rhG-CSF 方案在淋巴瘤和骨髓瘤患者中动员效果比较

Mecapeg 组PBSC 采集成功率为76.9%，P+Mecapeg 组PBSC 采集成功率显著高于Mecapeg 组（P=0.034），P+Mecapeg 组采集前白细胞计数显著高于Mecapeg 组（P=0.020），第1 天单个核细胞显著高于Mecapeg 组（P=0.005），两组在采集前血小板计数、CD34+细胞数、单个核细胞数、采集天数方面差异均无统计学意义（表3）。

表3 P+Mecapeg 方案与单用Mecapeg 方案在淋巴瘤和骨髓瘤患者中动员效果比较

2.3 采集失败分析

本研究中共有5 例（10.0%）患者采集失败，P+rhGCSF 组2 例（16.7%），单用Mecapeg 组3 例（23.1%）。采集成功者动员前化疗次数较少、铂类或来那度胺暴露较少，疾病复发率较低、一线ASCT 占比较高、动员前外周血白细胞计数较高、动员前外周血血红蛋白水平较高、动员前外周血血小板计数较低、采集前外周血白细胞计数较高、采集前外周血淋巴细胞计数较高、采集前外周血血红蛋白水平较高（P＜0.05），P+Mecapeg 动员方案采集成功率较高（P=0.025）。将单因素分析中P＜0.05 的因素纳入多因素分析，二元Logistic 回归分析结果显示，二线以上ASCT 是影响PBSC 采集的独立危险因素（P=0.008，OR=36，95%CI：2.585～501.268，表4）。

2.4 移植及造血重建情况

50 例患者中36 例完成ASCT，其中P+Mecapeg动员组19 例，对照组（P+rhG-CSF 及单用Mecapeg 动员组）17 例，P+Mecapeg 组中位CD34+细胞回输量为3.02（2.00～8.12）×109/kg，对照组中位CD34+细胞回输量为3.40（1.79～7.15）×109/kg，两者比较差异无统计学意义。P+Mecapeg 组预处理前淋巴细胞计数较低（P=0.030）。两者在性别、年龄、疾病种类、造血重建、感染发生率等方面差异均无统计学意义（表5）。

表5 外周血造血干细胞采集效果分析

3 讨论

在靶向治疗和免疫治疗的新时代，ASCT 仍是淋巴瘤和MM 患者的重要治疗方式。双次ASCT、晚期挽救性ASCT 技术对PBSC 采集提出了更高的要求。相较于联合化疗的PBSC 化疗动员策略，稳态动员策略安全性、有效性有了较高提升，使得其在淋巴瘤、MM 患者中使用逐步增多。本研究重点研究了P+rhGCSF、P+Mecapeg 以及单用Mecapeg 3 种PBSC 稳态动员方案的疗效。

P+rhG-CSF 是使用最为广泛的一种稳态动员方案，研究显示，P+rhG-CSF 动员方案在淋巴瘤和MM患者中达标动员成功率为80%～100%[5-8]，与本研究结果中的83.3%相似。一项Meta 分析结果显示，PEGrhG-CSF 动员方案达标动员成功率为58.6%～95.7%[9]。本研究单用Mecapeg 动员成功率为76.9%，不同化疗方案动员结果差异较大，化疗动员的失败率在不同研究中相差较大（0～40%）[10]。相较于化疗动员，P+rhGCSF 以及单用Mecapeg 这两种稳态动员方案在MM和淋巴瘤中显示出了良好的动员效果。

P+Mecapeg 是一种较新的稳态动员策略，迄今为止相关研究的报道较少。Herbert 等[11]研究纳入12例淋巴瘤和MM 患者，发现P+PEG 方案达标动员成功率为100%，实现达标动员中位采集天数为1 天，与本研究结果相同。不同的是本研究采用的是12 mg Mecapeg 联合普乐沙福的动员方案。研究表明P+Mecapeg 是一种可靠的静态动员方案。关于CD34+细胞计数，Watts 等[12]研究发现，P+PEG 方案中位CD34+细胞计数为7.27×106/kg，高于本研究结果4.23×106/kg，这可能与本组患者细胞毒性药物暴露较多、中位采集天数较少、MM 患者比例较高有关。而Varmavuo 等[13]研究显示，P+PEG 方案用于非霍奇金淋巴瘤患者PBSC 动员，中位CD34+细胞计数分别为3.4×106/kg，低于本研究结果，这可能与病种均为淋巴瘤有关。此外，本研究将P+Mecapeg 动员方案与P+rhG-CSF、单用Mecapeg 分别进行了对比。一项纳入了131 例MM 和淋巴瘤患者的回顾性研究显示，P+PEG 动员与P+rhG-CSF 动员达标成功率、中位CD34+细胞计数间无显著性差异[14]，与本研究结果相似。Herbert 等[11]研究发现，P+PEG 方案动员达标成功率（100%）高于单用PEG-rhG-CSF 方案（91%），但无显著性差异。然而本研究发现P+Mecapeg PBSC 采集成功率显著高于单用Mecapeg 动员方案，这可能与前者研究中位采集天数偏多（3 天vs.2 天）、年龄偏小（50 岁vs.53 岁）等致PEG-rhG-CSF 动员达标成功率较高有关。Varmavuo 等[13]研究还发现，P+PEG 或rhG-CSF 动员中位第1 天单个核细胞为32×108/kg，单用PEG-rhG-CSF 组中位第1 天单个核细胞为18×108/kg。本研究数据显示P+Mecapeg 组采集第1 天单个核细胞显著高于P+rhG-CSF 及单用Mecapeg 组。PBSC 动员效果影响因素分析表明，P+Mecapeg 采集成功率更高，基于Mecapeg 及普乐沙福的便利性，P+Mecapeg 是一种可替代的、更为便利的的静态动员策略。

安全性方面，所有接受含P+Mecapeg 动员的患者耐受性良好，不良反应轻微，未发生因严重不良反应中断动员的病例，与Keating 等[15]报道在非霍奇金淋巴瘤或MM 患者PBSC 动员中，普利沙福的耐受性一般良好的结果相似。造血重建方面，Partanen 等[16]对PBSC 动员后行ASCT 的72 例非霍奇金淋巴瘤患者进行分析显示，P+PEG 动员与PEG-rhG-CSF 动员在造血重建方面无显著性差异。这与本研究结果相同，P+Mecapeg 动员安全性良好，与对照组相比在造血重建方面无显著性差异。

动员失败是拟进行ASCT 患者主要担忧的问题。研究显示，既往多个疗程化疗、铂类或来那度胺暴露、动员时血红蛋白及白细胞计数低、疾病进展是动员失败的危险因素[17-18]，与本研究动员失败危险因素类似。也有研究结果显示，动员时血小板计数较低是MM 和淋巴瘤动员失败的危险因素[17-19]，与本研究结果不同，这可能与纳入患者中位血小板计数均＞150×109/L 有关。Fürst 等[20]研究显示，外周血白细胞计数、淋巴细胞计数和血红蛋白水平与CD34+细胞计数具有显著性相关，这与本研究结果采集成功者采集前外周血白细胞计数、淋巴细胞计数和血红蛋白水平较高相似。另有研究证实含普乐沙福方案能可明显提高CD34+细胞动员效率[21]，与本研究发现的P+Mecapeg 动员方案采集成功率较高结果相似。本研究多因素分析未能显示上述危险因素与动员失败之间具有相关性。本研究发现，单因素及多因素分析均提示一线ASCT 是静态动员策略下唯一影响PBSC 采集的独立保护因素（P=0.004，OR=32，95%CI：2.961～345.884）。

综上所述，P+Mecapeg 方案采集成功率高，能有效提高淋巴瘤和MM 患者PBSC 动员成功率，是一种可靠的、更为便利的PBSC 静态动员策略。一线ASCT可显著提高淋巴瘤和MM 患者采集成功率。本研究因患者例数较少，且为单中心回顾性研究，结果尚需扩大样本量及开展前瞻性研究进一步验证。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。