痛风合并骨侵蚀患者的临床特点及危险因素分析

张福云, 赵 娜, 汤艳春

作者单位：264000 山东,青岛大学附属烟台毓璜顶医院风湿免疫科

痛风的患病率为1%～4%,并呈逐年上升和年轻化趋势[1-2]。痛风是由尿酸钠晶体沉积在关节或非关节结构中所致的一组异质性疾病,与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所致的高尿酸血症相关[3]。既往研究已明确,尿酸钠晶体可通过激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体等方式启动炎症反应,导致受累关节剧烈疼痛[4]。随着病程进展,尿酸钠晶体沉积和慢性炎症反应可破坏局部骨质,出现骨侵蚀,对关节造成不可逆性损伤,严重影响患者生活质量。有研究指出,病程延长、发作次数增加、血清尿酸水平升高、豆类及其制品摄入频率增加是痛风患者发生骨侵蚀的危险因素[5]。也有研究证明痛风石[6]、组织尿酸水平[7]是骨侵蚀发生的危险因素。国内外对于痛风患者发生骨侵蚀的研究较少,需要大规模、多样本的研究明确其危险因素,控制疾病进展。国内外研究证明,超声对骨侵蚀的灵敏度高于X线[8-9]。Wright等[10]的研究显示,超声对于骨侵蚀的检出率约为X线的2倍。尤其针对X线下正常的隐匿性关节破坏,超声可更加灵敏地诊断骨侵蚀,提示临床医师及时采取干预措施,降低痛风患者的致残率。本研究回顾性分析超声下痛风合并骨侵蚀患者的临床特点,并探讨可能的危险因素,为减缓痛风患者的疾病进展提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2022年1月至2023年2月青岛大学附属烟台毓璜顶医院收治的590例痛风患者的临床资料,包括年龄、性别、病程、发病频率及发病部位等。纳入标准:(1)符合2015年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟提出的关于痛风的诊断标准[11];(2)患者一般资料、血液学检查资料、超声检查资料完整。排除标准:(1)不配合相关检查或临床资料缺失的患者;(2)继发痛风、假性痛风患者。对于在研究期间有多次入院的患者,只选取第1次入院的数据。本研究获青岛大学附属烟台毓璜顶医院医学伦理委员会批准(批号:烟毓医伦理审2823-245)。

1.2实验室检查 于治疗前采集清晨空腹静脉血3 ml,采用日本Sysmex XN-9000全自动血液分析仪检测血红蛋白(hemoglobin,HGB)、红细胞分布宽度-SD(red blood cell distribution width-SD,RDW-SD)、血小板平均容积(mean platelet volume,MPV)、血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)。采用Stream全自动生化分析仪检测血清尿酸(serum uric acid,SUA)、尿素(urea,UREA)、肌酐(creatinine,CRE)、胱抑素C(cystatin C,CysC)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、葡萄糖(glucose,GLU)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin,IBIL)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。采集患者入院后第2天清晨第1次尿液6～7 ml,采用AVE尿液分析仪检测尿pH。

1.3超声检查 在患者入院24 h内完善超声检查。所用仪器为美国GE公司LOGIQ-P5彩色多普勒超声仪,高频线阵探头,频率10 MHz,肌肉骨骼模式。由2名具有关节超声诊断资格的医师单独对患者双侧跖趾关节、双膝关节、双踝关节、双腕关节、双肘关节、双侧掌指及指间关节进行扫查,在纵向和横向视图上对所有解剖部位的背侧、掌侧和外侧均进行了探查。骨侵蚀的定义为:在两个垂直平面中,可在关节内和(或)关节外检出一处及以上骨表面的不连续[12]。根据超声检查结果,将研究对象分为骨侵蚀组(223例)和非骨侵蚀组(367例)。典型病例关节超声检查结果见图1。

ⓐⓑ正常肘关节;ⓒ膝关节纵向骨侵蚀;ⓓ膝关节横向骨侵蚀

2 结果

2.1痛风合并骨侵蚀患者的临床特点 本研究590例痛风患者中男577例(97.80%),女13例(2.20%)。223例患者经超声检查诊断骨侵蚀,发生率为37.80%。147例(65.92%)为单一骨侵蚀,45例(20.18%)存在2个骨侵蚀部位,16例(7.17%)存在3个骨侵蚀部位,15例(6.72%)存在4个及以上骨侵蚀部位。166例(74.44%)发生于第一跖趾关节,24例(10.76%)发生于其他跖趾关节,74例(33.18%)发生于踝关节,39例(17.49%)发生于膝关节,12例(5.38%)发生于腕关节,13例(5.83%)发生于肘关节,17例(7.62%)发生于手关节。

2.2两组临床资料比较 骨侵蚀组年龄、病程、发作频率、RDW-SD、UREA、CysC、CRP水平高于非骨侵蚀组,HGB水平低于非骨侵蚀组,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组性别、MPV、PDW、SUA、CRE、GLU、TBIL、IBIL、DBIL、ALP、TC、TG、LDL-C、尿pH比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.3影响痛风合并骨侵蚀的多因素logistic回归分析结果 以痛风合并骨侵蚀为因变量(有=1,无=0),将表1中有统计学意义的指标作为自变量纳入多因素logistic回归,分析结果显示病程长、发作频率高以及较高的CysC水平是促进痛风合并骨侵蚀发生的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响痛风合并骨侵蚀的多因素logistic回归分析结果

2.4病程、发作次数及CysC预测痛风合并骨侵蚀的效能分析 ROC曲线分析结果显示,病程、发作频率及CysC水平均能有效预测痛风合并骨侵蚀发生(P<0.05),三项指标联合可进一步提高预测效能[AUC(95%CI)=0.933(0.911～0.955),P<0.001],灵敏度和特异度分别达87.00%、87.74%。见表3,图2。

表3 病程、发作频率及CysC预测痛风合并骨侵蚀的ROC曲线分析结果

图2 病程、发作频率及CysC预测痛风合并骨侵蚀的ROC曲线图

3 讨论

3.1骨侵蚀是发生在顶骨界面的骨重塑紊乱[13]。有研究表明,尿酸钠晶体可通过激活中性粒细胞外分泌体等方式抑制成骨细胞活性[14],并通过识别Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)激活破骨细胞的分化[15],打破成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收之间的平衡[16],导致骨侵蚀发生。骨侵蚀是痛风的晚期阶段,最终可导致关节畸形和功能丧失。因此,探讨痛风合并骨侵蚀患者的临床特点及其危险因素,对早期识别高危患者并予以干预措施,改善患者预后有重要的临床意义。

3.2本组590例痛风患者中男性577例,占97.80%。女性可通过雌激素改善胰岛素敏感性等途径提高尿酸排泄分数[17],而男性的睾酮可通过刺激黄嘌呤氧化酶而促进尿酸的合成[18],这使痛风更加好发于男性。本研究中痛风合并骨侵蚀并未显示出性别差异,这可能与本研究纳入女性患者较少有关,需进一步扩大样本量明确骨侵蚀的发生与性别的关联性。本研究结果显示,病程长以及更高的发作频率是痛风合并骨侵蚀发生的独立危险因素。尿酸盐沉积是骨侵蚀发生的前提[19],Lu等[20]的研究也发现病程延长、发作频率增加是痛风患者超声下检测出痛风石的危险因素。随着病情进展、发作次数增加,尿酸不断沉积,炎症反复刺激关节软骨及骨质,促进了骨侵蚀的发生。因此,临床医师应提高痛风患者的预诊率,及时采取干预措施,避免关节不可逆转损害的发生。

3.3本研究中骨侵蚀组SUA水平与非骨侵蚀组比较差异无统计学意义(P>0.05),这可能与本研究纳入的病例均处于痛风活动期有关。目前研究显示痛风活动期的患者SUA变化不定。Leiszler等[21]发现11%～49%痛风发作期患者SUA正常。但有少部分活动期患者的SUA水平反而低于正常值,这可能与活动期的促炎因子可增强三磷酸腺苷结合盒亚家族G成员2(ATP-binding cassette subfamily G member 2,ABCG2)的表达有关[22],而ABCG2可促进肾脏尿酸的排泄[23]。另外,Lee和Song[24]通过采用孟德尔随机化研究对来自14项尿酸相关的全基因组关联研究的数据进行荟萃分析发现,SUA与骨密度无显著关联。疾病活动期一过性SUA水平的变化与痛风合并骨侵蚀的发生无明确关联证据。

3.4CysC水平升高是痛风合并骨侵蚀的独立危险因素。CysC己被证实是优于CRE的评价早期肾功能损害的敏感指标[25]。CysC水平升高可在一定程度上反映肾小球滤过功能受损。几乎所有的血清尿酸盐可在肾小球中自由过滤,肾小球滤过率降低导致尿酸盐排泄分数降低,增加尿酸盐晶体在关节中的沉积,从而促进骨侵蚀的发生[26]。此外,CysC实质上是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,参与体内同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的代谢。当CysC水平升高时,Hcy分解受到抑制,使其血清浓度升高。近期有研究发现Hcy是骨破坏的危险因素[27]。Saito等[28]研究发现Hcy可通过抑制赖氨酸氧化酶的作用,破坏骨中的酶交联形成,从而降低骨质量。另一方面,Hcy通过刺激N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)激活核转录因子kappa B(nuclear transcription factor kappa B,NF-κB)信号通路,增加破骨细胞形成和活性[29],并通过引起有丝裂-氧化还原应激,改变线粒体动力学和有丝裂-表观遗传学,影响骨代谢[30],导致骨骼结构和功能的损坏。因此,临床医师在痛风诊疗过程中应重视患者CysC水平变化,及时对高危患者实施干预措施,预防骨侵蚀的发生。

综上所述,病程延长、发作频率高、CysC水平升高可能是痛风患者发生骨侵蚀的独立危险因素。临床医师应早期识别高危患者并予以积极干预,降低痛风患者的致残率。本研究为回顾性研究,存在一定局限性,未来需要通过多中心、大样本、前瞻性研究作进一步验证。