自体造血干细胞移植治疗合并乙型肝炎病毒感染的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的有效性和安全性分析

王 钥, 陈 婕, 热依扎·努尔苏力坦, 吴 梦,张 晨, 王小沛, 朱 军, 宋玉琴, 刘卫平

过去30年,我国的淋巴瘤疾病负担逐年加重[1-4]。弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)疾病中最常见的类型之一,具有恶性程度高、异质性高及预后差等特点[5]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染被认为是促进DLBCL发病的重要危险因素[6]。一项纳入405例NHL患者的研究结果显示,NHL患者的HBV感染率高于全国普通人群,且B细胞NHL患者的抗-HBc阳性率高于T细胞NHL患者[7]。除此之外,HBV感染的DLBCL患者预后也较未合并HBV感染的DLBCL患者更差[8-10],且在基线乙肝DNA值较高(>103copies/ml)的亚组中这种生存劣势更显著(48.4% vs 71.2%,P=0.037)[11]。自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)是淋巴瘤治疗的重要策略,不但是复发难治DLBCL患者的标准挽救治疗方案,也可以明显改善初治高危患者的远期生存[12-15],但是auto-HSCT在合并HBV感染的DLBCL中的应用经验有限。本研究就auto-HSCT治疗合并HBV感染的DLBCL患者的有效性和安全性进行分析,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2008年8月至2020年8月于北京大学肿瘤医院接受auto-HSCT治疗的39例初治合并HBV感染的DLBCL患者资料,将其分为乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)(+)组和HBsAg(-)/乙型肝炎核心抗体(hepatitis B core antibody,HBcAb)(+)组。本研究获北京大学肿瘤医院伦理委员会批准(批号:2017YJZ04)。

1.2治疗方案 39例患者均接受一线CHOP或R-CHOP方案治疗。CHOP方案:环磷酰胺750 mg/m2d1,长春新碱1.4 mg/m2(最大剂量2 mg) d1,多柔比星40～50 mg/m2d1,泼尼松100 mg d1～d5,每21 d重复。R-CHOP方案:利妥昔单抗375 mg/m2d0,其余药物用法同CHOP方案。19例患者接受了二线/三线化疗。所有患者接受了auto-HSCT。

1.3疗效评价 采用Lugano疗效评价标准[16],应用CT或者PET-CT作为检查方法。疗效分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病进展(progressive disease,PD)和疾病稳定(stable disease,SD)。基于CT的疗效评价:CR指靶病灶最长径(LDi)≤1.5 cm,无结外病灶;PR指最多6个可测量病灶及结外病灶减少≥50%;SD指最多6个可测量病灶及结外病灶增大<50%,但又非PD;PD为LDi>1.5 cm且相比PPD(单个病灶LDi与垂直于LDi的最短径的乘积)最低值增加≥50%,LDi或SDi(垂直于LDi的最短径)较最小状态增加0.5 cm(≤2 cm病灶)或1.0 cm(>2 cm病灶)。基于PET-CT的疗效评价:CR指5PS评分1～3分,伴或不伴残余病灶;PR指5PS评分4～5分,伴摄取比基线值减低,残余病灶可为任意大小;SD指5PS评分4～5分,但代谢较基线相比无明显变化;PD指5PS评分4～5分,摄取值较基线增加或出现了新的病灶。

1.4观察指标 (1)HBV再活动[17]:①HBsAg(+)患者:当基线HBV DNA可测时,HBV DNA水平较基线升高2log10IU/ml(100倍);或者HBV DNA由不可测转为可测且超过100 IU/ml;或HBsAg(+)患者血清HBeAg(-)变为HBeAg(+)。②HBsAg(-)/HBcAb(+)患者:当HBsAg转阳或者HBV DNA由基线阴性转为阳性。(2)总生存期:自auto-HSCT日期至任何原因死亡日期或者最后一次随访日期。(3)无进展生存期:自auto-HSCT日期至疾病复发进展日期、任何原因死亡日期或者最后一次随访日期。(4)干细胞植入:中性粒细胞植入定义为中性粒细胞绝对计数>0.5×109/L连续3 d的第1天;血小板植入定义为PLT>20×109/L连续7 d且脱离血小板输注的第1天。(5)缓解状态:首次完全缓解(first complete remission,CR1)/首次部分缓解(first partial remission,PR1)为首次获得完全或部分缓解;CR/PR>1为获得缓解后复发,通过挽救治疗再次获得完全或部分缓解。

1.5随访 随访截止时间为2023年1月22日,采用查阅门诊及住院病历,电话联系患者或家属进行随访。

1.6统计学方法 应用SPSS26.0及Graphpad Prism 9.0软件进行数据分析。计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示,组间比较采用Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,以log-rank检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床特征 共纳入39例患者中,20例为一线化疗后移植,17例为二线化疗后移植,2例为三线化疗后移植。13例(33.33%)HBsAg(+),26例(66.67%)HBsAg(-)/HBcAb(+)。39例患者中,男女比例为1∶1.29,16例(41.03%)年龄>60岁;28例(71.79%)Ann Arbor分期为Ⅲ～Ⅳ期;17例(43.59%)具有1处以上的结外器官侵犯;21例(53.85%)合并B症状;24例(61.54%)乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高;13例(33.33%)国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分为中高危/高危。HBsAg(+)组患者均接受了恩替卡韦或拉米夫定抗病毒治疗,HBsAg(-)/HBcAb(+)组中14例患者接受了恩替卡韦或拉米夫定抗病毒治疗。HBsAg(-)/HBcAb(+)组和HBsAg(+)组性别比较差异有统计学意义(P<0.05),年龄、分期、LDH升高、B症状、IPI评分、移植前缓解状态等临床特征比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 HBsAg(+)组和HBsAg(-)/HBcAb(+)组的临床特征比较[n(%)]

2.2auto-HSCT植入情况及安全性 所有患者获得造血干细胞植入。中位粒细胞植入时间为14(9～43)d;中位血小板植入时间为17(16～46)d。除1例患者死于移植后感染外,其余未发现移植后重度肝功能损伤及其他移植相关重大不良事件的发生,且经随访无患者发生HBV再活动。

2.3治疗效果 移植前22例(56.41%)患者疗效评价为CR,7例(17.95%)为PR,4例(10.26%)为SD,6例(15.38%)为PD。移植后共有28例(71.79%)患者获得CR,3例(7.69%)获得PR。

2.4生存分析 中位随访时间36个月,共18例患者出现移植后疾病进展,其中6例患者移植前疗效评价为PD(其中有2例患者移植后病情持续进展后死亡),4例为SD,8例为CR/PR(其中1例患者一线化疗后继发淋巴瘤中枢侵犯),全组预计3年无进展生存率(progression-free survival rate,PFS)为38.46%,其中移植前CR1/PR1患者的3年PFS为54.55%,CR/PR>1患者为28.57%,SD/PD患者为10.00%(χ2=10.431,P=0.005),见图1ⓐ。截至末次随访日期,共死亡患者14例,其中12例死于疾病进展,1例死于移植后感染,1例死因不详。全组预计3年总生存率(overall survival rate,OS)为58.97%,其中移植前CR1/PR1患者的3年OS为77.27%,CR/PR>1患者为42.86%,SD/PD患者为30.00%(χ2=8.999,P=0.011),见图1ⓑ。

ⓐ不同缓解状态对患者PFS的影响;ⓑ不同缓解状态对患者OS的影响

3 讨论

3.1auto-HSCT在初治淋巴瘤患者的一线巩固治疗和复发难治患者的挽救治疗中均占据了重要地位[18]。但是针对合并HBV感染的淋巴瘤患者,尚无充足的证据证实auto-HSCT的有效性和安全性。本研究聚焦于合并HBV感染的DLBCL这一患者人群,初步证实了auto-HSCT在合并HBV感染的DLBCL人群中是安全有效的,而且可以获得较好的生存获益。

3.2尽管存在争议,但是临床上常把auto-HSCT作为年轻高危DLBCL患者的一线巩固治疗方案。DLCL04研究纳入399例高危DLBCL患者,随机分为移植组和未移植组,结果发现两组的5年OS分别为78%和77%[19]。另外一项前瞻性随机对照研究中发现移植组和未移植组的10年OS分别为66%和72%[20]。但是这两项研究中的一线诱导化疗均采用了强诱导化疗方案,因此可能抵消了后续巩固移植的生存获益。一项真实世界研究纳入114例接受R-CHOP方案作为诱导治疗的高危DLBCL患者,给予一线巩固移植,5年PFS为72%,5年OS为74%[21]。一项回顾性研究纳入128例HBsAg(+)DLBCL患者,给予免疫化疗的同时给予预防性抗病毒治疗,结果发现总有效率为82%,其中CR率为75%,5年PFS和OS分别为75.7%和74.7%[22]。本研究中全组的3年OS为58.97%,其中移植前CR1/PR1患者的3年OS高达77.27%,证实了合并HBV感染的DLBCL可以从auto-HSCT获得较好的生存获益。但是本研究的样本量较小,其中中高危/高危组患者仅有13例,无法进行细致的分层分析,将来亟待开展更大样本量的研究评估auto-HSCT在这一患者人群中的有效性和生存获益。

3.3移植前的化疗及移植过程中的预处理方案及免疫抑制治疗均会对机体产生免疫抑制作用,可能会诱发HBV再活动,有诱发急性肝脏炎症甚至进展为肝硬化或肝功能衰竭的风险[23-24]。因此,合并HBV感染的淋巴瘤患者,尤其是HBsAg(+)患者,在接受化疗时需要预防性抗病毒治疗。一项前瞻性研究纳入73例HBsAg(+)DLBCL患者,在免疫化疗期间给予富马酸替诺福韦酯预防性抗病毒治疗,结果发现所有患者未出现HBV再活动[25]。另外一项随机对照试验纳入190例HBsAg(-)/HBcAb(+)淋巴瘤患者,在化疗期间随机给予预防性恩替卡韦抗病毒治疗和密切监测,结果发现两组的HBV再活动发生率分别为0%和3.2%,HBV再活动相关肝炎的发生率分别为0%和1.1%,两组均未发生HBV再活动相关死亡[26]。本研究中13例HBsAg(+)患者均接受了预防性抗病毒治疗,所有患者未出现HBV再活动,充分证实了这一部分患者人群接受预防性抗病毒治疗的重要性。本研究中26例HBsAg(-)/HBcAb(+)患者中14例接受了预防性抗病毒治疗,其余12例患者未接受抗病毒治疗,所有患者也未发生HBV再活动,提示这一部分患者人群值得进一步深入探讨,进行差异化的预防性抗病毒治疗策略。

3.4本研究存在一定的局限性。首先,本回顾性研究样本量较小,无法对一线高危患者人群进行细致分析。其次,本研究中大多数患者接受了预防性抗病毒治疗,仅有12例患者未接受抗病毒治疗。尽管所有患者未出现HBV再活动,但是依然无法充分评估预防性抗病毒治疗带来的获益,将来亟待开展前瞻性多中心研究进一步证实。

综上所述,auto-HSCT作为合并HBV感染的DLBCL患者的巩固治疗是安全有效的,可以为患者带来较好的生存获益。将来auto-HSCT如何把新的治疗药物、治疗方法相结合,是值得进一步探索的方向。