大剂量美法仑预处理方案在多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植中的疗效及安全性分析

谢艳梅, 黄玉葵, 黄彩献, 王八连, 陆晓晨, 彭政棉, 韦 琼,石仁州, 罗 静, 汤杨明, 李 含, 李学军, 蓝 梅

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤,自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)作为一种重要的治疗方法,已被证实可有效提高MM完全缓解(complete response,CR)率并延长患者生存期[1],在MM患者中得到广泛应用[2-4]。其原理是通过高剂量化疗和(或)放疗杀灭骨髓中的异常增生细胞,然后重新输注患者自身的造血干细胞以恢复造血功能。近年来,大剂量美法仑(high-dose melphalan,HDM)预处理方案作为auto-HSCT的一种常见方案,备受关注。HDM预处理方案具有高效、低复发率、延长生存期、不加重骨髓抑制等优点,已成为MM患者auto-HSCT的首选预处理方案[5]。文献显示不含HDM的预处理方案如CVB[环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)+依托泊苷+白消安]预处理方案用于MM患者的auto-HSCT,与HDM疗效相当[6]。尽管HDM预处理方案已成为MM患者auto-HSCT的首选,但其确切的疗效和安全性还存在争议[7]。本研究将HDM预处理方案用于auto-HSCT预处理治疗64例MM患者,取得较好的疗效且不良反应可耐受。现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2006年10月至2023年7月在广西壮族自治区人民医院血液内科行HDM预处理方案auto-HSCT的64例MM患者的临床资料。纳入标准:(1)年龄≤70岁;(2)无严重脏器功能障碍;(3)接受HDM预处理方案;(4)符合国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group,IMWG)诊断标准[8];(5)MM分期采用国际分期系统(International Staging System,ISS)和2015年修订的国际分期系统(R-ISS)[9]。排除标准:医院同期采用其他预处理方案行auto-HSCT的MM患者。纳入研究的64例MM患者中,男性42例(65.63%),女性22例(34.37%),中位年龄为54(28～70)岁。64例MM患者中,早期移植诊断至动员化疗中位次数为5(3～16)次。4例(6.25%)MM患者进行了2次动员,60例(93.75%)进行了1次动员。56例(87.50%)MM患者进行了早期移植,即确诊后1年内进行移植,这些患者从诊断到进行auto-HSCT的中位时间为7.4(3.5～11.1)个月。有8例(12.50%)确诊后超过1年进行移植,其中有2例(3.13%)难治性MM多线化疗后才进行移植。64例MM患者临床资料见表1。本研究经广西壮族自治区人民医院伦理委员会批准(KY-ZC-2022-435)。

表1 64例MM患者临床资料[n(%)]

1.2诱导治疗方案 (1)含蛋白酶体抑制剂和(或)免疫调节剂联合的方案:其中35例(54.69%)给予至少含1疗程硼替佐米为基础的诱导治疗方案,18例(28.13%)含VCd方案(硼替佐米+CTX+地塞米松),10例(15.63%)给予至少含1疗程硼替佐米和来那度胺的诱导治疗方案,10例(15.63%)给予VTd方案(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松),6例(9.38%)给予PAd方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松),3例(4.69%)给予含沙利度胺的CTd方案(CTX+沙利度胺+地塞米松)。(2)传统化疗方案:10例(15.63%)患者给予VAD方案(长春新碱+阿霉素+地塞米松)。

1.3干细胞动员及采集 自体造血干细胞动员方案采用化疗联合重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-colony stimulating factor,rhG-CSF)或rhG-CSF加减普乐沙福(plerixafor)。具体用药:大剂量CTX 3 g/(m2·d),用药后监测血常规,白细胞降至最低时给予rhG-CSF 8～10 μg/(kg·d)加减普乐沙福。采集到的外周血造血干细胞加入干细胞低温保护剂放入-80 ℃冰箱冻存。

1.4预处理方案 所有患者采用含200 mg/m2的HDM预处理方案,其中4例(6.25%)有髓外病变给予HDM+依托泊苷+阿糖胞苷+司莫司汀预处理方案,15例(23.44%)给予HDM联合硼替佐米方案(早期移植患者),45例(70.31%)给予HDM单药预处理方案。预处理期间所有患者给予预防口腔黏膜炎、出血性膀胱炎、肝静脉闭塞病等治疗,对于有合并疾病的患者给予相应治疗。

1.5造血重建评估标准 植入成功标准:通过每日血常规结果评估中性粒细胞和血小板植入时间。干细胞回输至中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count,ANC)≥0.5×109/L持续3 d的第1天为中性粒细胞植入时间;无血小板输注下,干细胞回输至血小板计数≥20×109/L持续7 d的第1天为血小板植入时间。

1.6维持治疗 维持治疗定义为维持药物至少持续应用12个月。42例(65.63%)用含硼替佐米或伊沙佐米或来那度胺的方案进行巩固维持治疗,17例(26.56%)患者用沙利度胺+糖皮质激素(泼尼松或地塞米松)维持治疗,5例(7.81%)患者用泼尼松单药维持治疗。

1.7随访及疗效评价 通过查阅住院/门诊病历和电话随访方式获得患者随访资料和信息。随访截止时间为2023年7月31日,移植后随访时间为4～188个月,随访内容包括患者的临床症状(如腰痛、头晕、乏力、多尿、解泡沫尿)、体征(如贫血貌、面色苍白)、检验及检查结果(包括血常规、肝功能、肾功能、血钙、血乳酸脱氢酶、血β2微球蛋白、免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳、尿蛋白电泳、血免疫固定电泳、尿免疫固定电泳、血轻链二项、尿轻链二项、血游离轻链、骨髓细胞学、骨髓活检、颈胸腰椎MRI平扫、头颅+骨盆+四肢骨平片等)。采用2016年IMWG疗效标准[10]进行疗效评价,分为CR、VGPR、PR、SD和PD。不良反应评价依照WHO抗肿瘤药物不良反应标准[11]。总生存时间定义为从患者初次入院治疗之日起至死亡或末次随访时间。失访患者以最后一次随访日期作为删失。

1.8统计学方法 应用SPSS24.0统计软件进行数据分析。计量资料以中位数(范围)表示,计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示。生存曲线绘制采用Kaplan-Meier法,以log-rank检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1干细胞动员情况 64例MM患者中,57例(89.06%)给予大剂量CTX+rhG-CSF方案动员干细胞,其中1例(1.56%)第一次动员采集造血干细胞不足后单用rhG-CSF再次动员;3例(4.69%)给予大剂量CTX+VP-16+rhG-CSF方案动员干细胞;4例(6.25%)给予rhG-CSF+普乐沙福方案动员干细胞。其中2例(4.69%)因第一次动员采集造血干细胞不足进行了第二次干细胞动员加普乐沙福,1例(1.56%)为进行双次移植进行了2次干细胞动员。

2.2干细胞的数量及造血重建情况 回输CD34+细胞数中位数为4.8(1.11～37.18)×106/kg,单个核细胞数中位数为6.0(2.21～14.20)×108/kg,中位采集次数2(1～5)次。64例MM患者移植后均发生3～4级骨髓抑制,给予细胞因子、成分输血、抗感染等治疗。经积极治疗,所有MM患者造血重建,中性粒细胞植入中位时间为11(9～13)d,血小板植入中位时间为12(10～14)d,移植后100 d移植相关死亡率(transplant-related mortality,TRM)为0。

2.3移植相关不良反应 64例MM患者均发生3～4级中性粒细胞及血小板减少,22例(34.38%)发生1～2级血红蛋白减少,42例(65.63%)发生3～4级血红蛋白减少。非血液学毒性主要为恶心呕吐、口腔黏膜炎、腹泻。64例MM患者均发生恶心呕吐。见表2。另外,38例(59.38%)患者中性粒细胞缺乏期间出现感染性发热,给予对症治疗后均好转,无移植相关死亡事件发生。

表2 64例MM患者移植相关不良反应[n(%)]

2.4移植后生存情况 64例MM患者至随访结束,随访时间为4～188个月,中位随访时间为42.3(3.5～188)个月,中位生存时间未达到,总生存率为89.06%。64例MM患者中,疾病无进展46例(71.88%),疾病复发或进展18例(28.12%)。死亡7例(10.94%),其中6例(9.38%)死于疾病复发或进展,1例(1.56%)死于继发急性白血病。复发或进展者的总体生存时间显著短于无进展者(log-rank检验:χ2=0.996,P=0.002)。见图1。移植后3个月达CR的患者52例(81.25%),至随访结束无疾病复发或进展41例(64.06%)。

3 讨论

3.1无论是在传统时代还是新药时代,auto-HSCT仍然被认为是适合移植、新诊断MM患者的标准治疗策略,HDM被推荐为标准预处理方案[1,5]。近年来,随着二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米[12]、单克隆抗体达雷妥尤单抗[13-14]、CAR-T技术[15]的应用,不断挑战auto-HSCT在MM治疗中的地位。但FORTE研究显示,分别给予随机入组的474例MM患者KRd方案12疗程、KRd(卡非佐米+来那度胺+地塞米松)+auto-HSCT和KCd(卡非佐米+CTX+地塞米松)+auto-HSCT方案的治疗,结果KRd+auto-HSCT组和KCd+auto-HSCT组治疗相关严重不良事件发生率低于KRd组,auto-HSCT组的无进展生存优于KRd组,KRd+auto-HSCT组与KRd组相比有显著的生存优势[16]。CAR-T技术在MM治疗领域中发展迅速,在复发难治MM的治疗中具有较高的CR率和微小残留病(mininal residual disease,MRD)阴性率[15],但仍无法克服MM最终复发的难题,而且CAR-T技术费用昂贵,短期治疗相关不良反应发生率高,长期副作用影响患者的生活质量[17]。研究结果表明,auto-HSCT仍然是65岁以下适合移植MM患者新药诱导后首选的序贯治疗方案[18]。

3.2auto-HSCT在MM的治疗中发挥了重要作用。预处理方案在这个过程中起着决定性的作用,它通过消除骨髓中的残留病灶,为后续干细胞移植创造了有利的条件。美法仑是目前被广泛使用的预处理药物,其按照剂量大小分为标准剂量和大剂量两种用法。然而,关于HDM预处理方案在疗效和毒性反应方面的问题正受到学界的广泛关注。在中位生存时间仅2～3年的传统化疗时代,HDM第一次应用于复发难治MM的治疗并获得较好的疗效[19],但治疗相关死亡率高,随后HDM联合auto-HSCT的应用既提高了疗效,又降低了治疗相关死亡率,使HDM成为MM auto-HSCT的标准预处理方案[5-6]。许多研究证明了HDM预处理方案在MM auto-HSCT中的显著疗效。一项研究表明,相较于标准剂量预处理方案,使用HDM预处理方案患者在auto-HSCT后的2年总生存率和无进展生存率均显著提高[20]。而在一项随机对照试验中也得出了类似的结论,HDM可以显著提高auto-HSCT的疗效[4]。在本研究中,64例患者给予传统化疗或含新药诱导化疗并序贯HDM预处理方案的auto-HSCT,MM疗效显著,CR率从移植前的59.38%提高到移植3个月后的81.25%,表明auto-HSCT可明显改善疾病缓解深度,auto-HSCT在新诊断适合移植MM的诱导-巩固-维持全程治疗模式中仍是不可或缺的重要部分。本研究生存分析结果显示,至随访结束,MM患者总生存率为89.06%,疾病无进展生存率为71.88%,与文献报道的使用HDM预处理方案的疗效相似[5]。

3.3虽然许多研究证明了HDM预处理方案在MM auto-HSCT中的显著疗效,但是这种显著疗效往往伴随着严重的毒性反应。一项研究表明,HDM可以引起严重的骨髓抑制,导致中性粒细胞计数和血小板计数显著下降,增加感染和出血的风险[21]。而在更多的研究中,HDM的毒性反应还包括恶心呕吐、口腔黏膜炎、腹泻、脱发、肝功能损害、肾功能损害等,这些都可能对患者的生活质量和治疗依从性造成严重影响[3,22]。本研究中除了3～4级的骨髓抑制、3～4级的中性粒细胞及血小板减少和血红蛋白减少外,观察到的主要非血液学毒性有恶心呕吐、口腔黏膜炎、腹泻、感染性发热等。本研究中64例MM患者均发生恶心呕吐,其中1～2级54例(84.38%),3～4级10例(15.63%);口腔黏膜炎1～2级20例(31.25%),3～4级7例(10.94%);腹泻1～2级13例(20.31%),3～4级4例(6.25%)。另外,38例(59.38%)患者中性粒细胞缺乏期间出现感染性发热。与既往研究报道结果相似[3,21-22]。基于既往研究,许多学者开始呼吁使用个体化的美法仑剂量,即根据患者的具体情况调整美法仑的剂量。这种方式旨在保持美法仑的疗效,同时尽可能地减少毒性反应。研究表明,合理的剂量调整和副作用管理策略可帮助减轻不良反应,并提高患者对预处理方案的耐受性[23]。虽然HDM预处理方案可以提高MM auto-HSCT的成功率和MM患者的生存期,但其所导致的毒性反应也不容忽视。因此,在使用HDM预处理方案时,必须密切观察患者的体征变化,及时处理可能发生的并发症,才能使患者最大程度获益。同时,也有必要开展更大样本量的多中心前瞻性研究对不同方案的疗效和安全性差异情况进行验证[24]。

总体而言,HDM预处理方案在MM auto-HSCT中具有良好的疗效和相对可控的安全性,为MM患者提供了一种有效的治疗选择。然而,进一步的研究仍然需要关注长期影响、副作用管理策略和个体化治疗,以改善治疗结果并提高患者的生存和生活质量。因此,在决策制定和治疗选择时,医师和患者应综合考虑现有证据、患者的具体情况和风险利益比,以更好地为患者提供个性化的治疗方案。本研究是一项单中心回顾性研究,存在一定的局限性,HDM预处理方案在MM auto-HSCT虽然改善MM的疗效,但仍未使MM达到治愈的水平,仍需要更多的研究探索最优的移植预处理方案,以期进一步提高MM疗效,甚至达到治愈的水平。