早期龋病防治方法的应用研究进展

郭欣欣，李涛

1 河北医科大学口腔医学院，石家庄 050017；2 河北省口腔医院重点实验室；3 河北省口腔疾病临床医学研究中心；4 河北医科大学口腔医院口腔预防科

龋病是由细菌生物膜介导、糖类物质（特别是蔗糖）驱动、呈动态演变的一种多因素造成的慢性进行性破坏的疾病。龋病的发生发展目前认可度较高的是龋病的四联因素学说是目前认可度较高的龋病发生发展的机制，即细菌因素、食物因素、宿主因素以及时间因素均可促进早期龋病的发生发展，四者缺一不可，其中细菌因素是早期龋病发生发展的先决条件。龋病前期牙齿表面的细菌会形成一层主要由致龋菌构成的保护膜，最常见的致龋菌是变形链球菌。致龋菌通常具有产酸性和耐酸性，可在牙齿表面形成保护膜，导致牙体硬组织的脱矿和再矿化，促进早期龋病的发生发展。早期龋病的釉质表层相对完整，但釉质表层下已经发生脱矿，临床上表现为牙齿的白垩色病变和牙面暗淡失去光泽［1］，此时期尚未形成明显龋洞，适宜的临床防治方法和局部应用药物能够控制早期龋病的发展。早期龋病容易导致严重的牙髓病变和根尖病变，但龋齿的发生发展是一个可逆的过程，及时采取有效的治疗措施可以阻止龋齿的进一步恶化，使其保持静止或者逆转。降低龋病发病率需从早期龋病的预防和治疗入手，早期发现、早期诊断、早期治疗的二级预防方法可有效减轻早期龋病导致的不可逆牙体的损伤、患者心理压力和经济负担。目前临床上对早期龋病的防治主要围绕临床常用阻断致病因素方法、再矿化药物及益生菌、天然有效成分和科学饮食指导等方面，现就早期龋病防治方法的临床应用最新研究进展综述如下，为后续早期龋病的防治提供理论支持。

1 临床常用阻断致病因素方法在早期龋病防治中的应用

目前临床常用窝沟封闭术（pitandfissuresealingmaterials，PSF）、渗透树脂修复术及预防性树脂充填术（preventiveresinrestoration，PRR）进行早期龋病的防治。

1.1 PSF在早期龋病防治中的应用 PSF是指不去除牙体组织，在颌面、颊面、舌面的点隙裂沟涂一层粘接性树脂，有效地消除牙齿的咬合缝、颊舌缝以及其他可能的缝隙，保护牙釉质不受细菌及代谢物的侵蚀，并且能够有效地阻止外界的污染，如食物残渣、细菌及相关代谢产物，达到预防龋病发生发展的目的。PSF 不仅适用于无龋牙，可预防窝沟龋的发生，是目前窝沟龋的最有效方法；而且用于窝沟早期龋病的修复治疗，可对成人磨牙窝沟的可疑龋起到预防作用，早期窝沟龋如果PSF封闭完好，龋损可停止进展。研究［5］发现，PSF可将部分早期龋病控制在静止的状态，对龋病的发生和发展都具有良好的防治效果。

窝沟封闭剂和含氟漱口水联合应用的防龋效果优于单纯使用含氟漱口水。徐怡等［6］研究发现，PSF、联合由甲基丙烯酸三丁胺乙酯和氟氢酸盐组成的氟交换树脂，能够有效的预防和抑制早期龋病的发生发展，并且能抑制口腔幽门螺杆菌（Hp）感染［7］。赵丽萍等［8］研究发现，采用PSF联合含氟涂料治疗儿童龋病果更好，能有效预防龋病的发生，且安全性更高

有学者［9］提出了一种新策略即通过淀粉样蛋白介导的仿生再矿化材料来进PSF。与体外进行的常规向内阻断相比，淀粉样蛋白介导的仿生矿化将类淀粉样蛋白纳米膜输送到窝沟的最深处并诱导内部再矿化牙釉质的形成。这种由聚乙二醇和溶菌酶缀合而成的组合富集了具有强键合离子的界面，并指导原位成核以实现釉质外延生长。釉质结晶羟磷灰石层与天然牙釉质的结构及机械稳定性相近，同时釉质结晶羟磷灰石层有较高的生物相容性和良好的抗菌性能。

1.2 渗透树脂修复术在早期龋病防治中的应用渗透性树脂修复是通过虹吸作用，用渗透性树脂修复的微创技术快速地将龋齿的微小裂缝堵塞，能够改善龋齿表面的显微硬度和白垩色斑块区的外貌［10］。这渗透树脂治疗早期龋病的原理是终止病变进展，并非像树脂充填修复去除腐质，渗透树脂可以进入牙釉质的脱矿层，促进牙体硬组织再矿化，同时阻止细菌及其代谢产物在牙釉质的进一步扩散。

渗透树脂治疗邻面早期龋病的疗效较好，其主要成分可以穿透白垩色病变区的微小孔隙，提高釉质层的机械性能，增加硬度，进一步提升抗龋能力，渗透树脂修复后会降低牙髓炎及牙本质敏感的发生率，远期降低了患者罹患牙龈炎与牙周炎的风险，同时具有良好的美学修复效果［11］。渗透树脂治疗早期龋病表现出与正常釉质相似的表面特征，并且在术后8 周的持续时间内有良好的色泽［12］，渗透树脂有较优的穿透性，可以提供更高的色泽美观度，来覆盖乳牙及恒牙中釉质的白垩色病变，临床上渗透树脂被认为是修复早期龋病一种有效的治疗方法。

临床上使用的渗透树脂主要成分是TEGDMA，具有一定的细胞毒性及其在口腔环境中对水解的敏感性较高，使可用的渗透树脂引起了生物安全性和治疗稳定性问题。这就需要研发出一种不含TEGDMA 的渗透树脂来克服这些缺点。YANG 等［13］使用合成的生物衍生单体双（甲基丙烯酸酯）异山梨醇（IBM）和两性离子化合物2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC），开发并优先选择了一种新型浸渍剂IBMA。与基于TEGDMA 的商业渗透树脂ICON 相比，IBMA 不仅在白垩质损伤中表现出相似的牙釉质形态和美学修复效果，而且还表现出良好的细胞活力、持久的变形链球菌UA159 生物膜排斥性能和更高的牙釉质显微硬度（204.0 ± 5.12HV）以渗入牙釉质。基于这些发现，IBMA 树脂表现出良好的细胞活力、耐水解性和生物膜排斥性，从而减轻了传统TEGDMA 系统的缺陷［13］。因此，IBMA 是涉及早期龋病齿和牙釉质发白变色的微创治疗的更好选择。

1.3 PRR 在早期龋病防治中的应用 预防性树脂充填术是一种综合性的治疗方法，主要是指窝沟封闭和树脂充填相结合，对于可疑窝沟龋和小的窝沟龋较适用，它可以有效地消除龋齿，根据龋齿的程度，采用酸蚀和树脂材料填充龋洞，并在牙面上涂上一层密封剂，从而达到预防龋齿的目的。根据龋损范围、深度和使用的充填材料种类，预防性树脂充填可分为3 种类型：类型A 需用最小号圆钻去除脱矿牙釉质，用不含填料的封闭充填；类型B用小号或中号圆钻去除龋损组织，洞深基本在釉质内，通常用流动树脂材料充填；类型C 用中号或较大圆钻去除龋坏组织，洞深已经达到牙本质，需要垫底，涂布牙本质或釉质粘接剂后用复合树脂材料充填。NOUEIRI等［14］共纳入2015 年～2019 年间就诊于黎巴嫩大学牙科学院儿童牙科的753 例7～10 岁黎巴嫩患儿相关资料，分析预防性方法（窝沟封闭剂和预防性树脂修复）和治疗性方法在第一恒磨牙龋齿的预防中的应用情况，结果发现最常应用的方法是复合树脂修复体（41.9%），其次是窝沟封闭剂（34.5%）和预防性树脂修复体（14%）。最新研究［15］发现，PSF 可作为PRR的辅助手段，用于早期龋病的防治中。

2 再矿化药物在早期龋病防治中的应用

再矿化疗法是治疗龋齿的常用方法之一，指采用人工方法使脱矿的牙釉质或牙骨质再次矿化，恢复其硬度，终止或消除早期龋病损。再矿化治疗一般适用于光滑面的早期龋病、白垩斑或者褐斑，也可以用于易于形成龋病的患者中作为预防性治疗。目前常用的再矿化治疗药物主要有氟化物、活性玻璃离子、酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙（CPP-ACP）及仿生肽等。

2.1 氟化物在早期龋病防治中的应用 氟化物是临床上预防早期龋病的常用药物。美国儿童牙医协会阐述了定期应用氟化物能够有效降低儿童龋病的发生率，修复脱矿受损的牙釉质。氟磷灰石具有较高的抗酸性，可以有效地替代羟基磷灰石，从而有效地抑制龋齿的发生，达到预防龋齿的目的。有研究［16］表明，在中度至高度龋齿风险的儿童中，氟保护漆可以预防咬合面龋齿，建议每年为龋高风险的儿童涂氟保护漆2～4 次。SOUTOME 等［17］通过对接受放射治疗的头颈癌患者中，每晚应用定制托盘中的低浓度氟化物凝胶预防龋齿的研究，发现在睡眠期间应用定制托盘中的低浓度氟化物凝胶可以预防放射性龋。半导体激光器可以增强氟化物再矿化的效果，但不能增强预防牙釉质龋齿的效果［18］。

氟化物可以修复和预防龋齿，但由于口腔内的动态潮湿环境，它们与牙釉质的相互作用常常受到阻碍和减弱，这会影响氟化物的输送效果并减低治疗效果。ZHEN 等［19］为此开发了一种受贻贝启发的湿粘合剂氟化物系统（简写为TS@NaF），由单宁酸（TA）、丝素蛋白（SF）和氟化钠（NaF）自组装制造。TS@NaF 可以表现出显著的生物稳定性和生物相容性，显示出可靠的湿粘附性，可以促进局部氟离子（F-）释放，并在体外诱导氟化钙（CaF2）显著沉积在牙釉质上。此外，TS@NaF 可以在体外起到抗龋作用并诱导牙釉质矿物质密度增加。因此，先进的氟化物释放生物粘合剂是预防龋齿的希望，这些具有先进技术的牙科材料在临床应用中具有巨大潜力。

2.2 活性玻璃离子在早期龋病防治中的应用 树脂改性玻璃离子水门汀（RMGIC）具有治疗性防龋特性，特别是在pH 值较低的情况下，在牙釉质脱矿和白垩色病变（WSL）的环境中，可作为氟化物的储层，向周围环境中释放氟化物［20］。患者对标准口腔卫生措施的依从性差限制了早期龋病预防的成功率，而玻璃离子水门汀的常规使用可以减轻依从性的不足，并且玻璃离子水门汀（GIC）与牙釉质表面的粘附是一种物理化学键，而不是机械键，它降低了在粘合和剥离附着物时对牙釉质造成医源性损伤的风险。研究［21］发现，GIC 对年轻恒牙的预防效果比其他充填体要好，其研究结果显示，GIC 作为一种充填体，可以显著提高年轻恒牙的龋病预防能力，而CGIC（常规GIC）和RMGIC（树脂改性）作为一种修复体，可以更有效地阻止乳牙列中的新龋病发生。RMGIC 修复体的应用可以有效地阻止乳牙列和恒牙列的龋齿发展，这一结论得到了GIC 修复体的支持，证明其具有良好的预防龋齿的能力。ALEESA等［22］通过对用于正畸粘合剂的含氟生物活性玻璃复合材料离子释放特性的研究发现中发现新型生物活性玻璃（BAG）树脂与玻璃离聚物树脂不同，其中有利的F、Ca 和PO4离子可以保持长时间的释放。特别是在酸性条件下，这种新型BAG-树脂复合材料有更强大的离子释放功能，这表明该生物活性玻璃树脂具有预防早期龋病损形成和进展的潜力。

2.3 CPP-ACP 在早期龋病防治中的应用 CPPACP 是一种蛋白磷酸肽，它能够将无定形磷酸钙转变为有机磷酸钙，这种有机磷酸钙能够有效地保护牙齿的珐琅质，从而有效地阻止钙离子的形成，起到促进再矿化的作用［23］。变形链球菌是口腔中常见的致龋菌，参与菌斑形成，SIONOV 等［24］通过对含CPPACP（GCToothMousse®）或含0.2%氟化物的CPPACP（CPP-ACPF；GCToothMoussePlus®；GCP）对变形链球菌浮游生长的影响和生物膜形成的影响，发现含有CPP-ACP 的牙膏可减少致龋细菌S. mutans的生物膜形成，使用含有CPP-ACP 的牙膏可抑制生物膜形成，因其性能安全，更适合应用于正畸儿童患者防龋。

WIDYARMAN 等［25］检测CPP-ACP/F 对患龋儿童牙菌斑微生物组影响的研究，发现CPP-ACP/F 保护漆可调节牙菌斑微生物组的微生物组成以实现共生，这些共生关系变化证明应用CPP-ACP/F 保护漆治疗的潜在临床意义。TRIPATHI 等［26］通过研究NovaMin、CPP-ACP、二胺氟化银（SDF）和P11-4 的再矿化效果，发现CPP-ACP、SDF 和NovaMin 的牙膏在测试标本中可实现最大再矿化，在临床中可使用含CPP-ACP、SDF 和NovaMin 的牙膏用于早期龋病的再矿化。一项体外研究表明［27］使用CPP-ACP 与通用粘合剂树脂渗透相结合可以增加牙齿表面显微硬度和恢复美观，从而形成更光滑的牙齿表面，也许会成为有效管理早期龋病白垩色病变的好方法。

2.4 仿生肽在早期龋病防治中的应用 仿生肽是一种能促进早期龋病釉质再矿化的一种复合蛋白。2022 年有学者［28］创新性地合成了一条仿生多肽序列， 其组成包括能促进缺损釉质表面无定形磷酸钙快速转化为羟基磷灰石（HAP）晶体并特异性连接的釉原蛋白关键序列和特异性羟基磷灰石连接序列，形成类似天然牙釉状晶体的仿生HAP 结构和机械强度，在临床上可进一步用于符合微创口腔医学要求的白垩龋的直接快速治疗和预防。

美国食品和药物管理局（FDA）批准在口腔治疗中使用二胺氟化银（SDF），这为阻止ECC 儿童的龋齿进展提供了一种安全、便捷且便宜的方法。SDR具有抑制细菌生长和促进牙体硬阻止再矿化的双重性能，但用SDF处理的脱矿区域表面会变色，其黑色染色限制了SDF的广泛使用。针对SDF处理的牙齿表面，研究人员开发了一种基于合成仿生肽自组装的生物混合磷酸钙纳米复合材料界面，由银结合肽（AgBP）组成的工程化双功能肽与牙釉蛋白衍生肽（ADP）共价连接［29］。AgBP 为SDF 处理的牙齿组织提供锚定，而ADP 促进磷酸钙同形纳米复合材料的快速形成，模拟牙釉蛋白的生物矿化功能。研究结果表明双功能肽可有效地使经SDF处理的牙齿组织上的龋齿破坏的生物矿物质再矿化，此仿生肽方法为SDF处理的早期龋病的再矿化变色问题提供了新的仿生途径［30］。

3 益生菌在早期龋病防治中的应用

根据微生态病因理论，龋病的发生和发展并非仅仅是由微生物的单一作用所致，而是由于口腔内微生态系统的失衡所引起的。口腔内的微生物大多具有致病性，其中变形链球菌的数量会显著增加，这就使得口腔内的环境处于酸性状态，从而导致早期龋病齿的出现。研究表明，益生菌可以调节口腔微生物系统的菌落生态平衡，从而有效地预防和治疗早期龋病齿［31］。其中最具代表性的是乳杆菌，它不仅可以阻止变形链球菌的生长繁殖，显著降低变异链球菌的数量，在抑制变形链球菌生长的同时，成功地将自身的遗传物质整合到牙菌斑生物膜中，形成与牙菌斑相似的复合物［32］。

益生乳杆菌（鼠李堂乳杆菌、副干酪乳杆菌SD1、299V、931）能够有效地阻止变形链球菌的生长，大大降低它们在唾液中的存活率，尤以299V 的益生乳杆菌及931 的益生乳杆菌的阻止效力更为突出［33］。通过分泌胞外葡聚糖，乳杆菌类细菌可以降低葡糖基转移酶的生成，进而阻止变形链球菌的生长［34］，同时乳杆菌类具有一定的粘附性和耐酸性，变异链球菌具有较强的粘附力，乳杆菌类能与变异链球菌发生共聚，来降低变异链球菌的自凝能力，进一步抑制变异链球菌在牙面的黏附，可以为益生菌在治疗早期龋病方面提供理论依据。益生菌表现出强大的益生性，但国外有学者研究发现益生菌中的鼠李唐乳杆菌并未表现出抑制变异链球菌生长的趋势，反而存在潜在危害，加速牙齿脱矿的进展［35-36］。综上所述，益生菌的有益性和毒性的平衡点，需要大量的体外实验进一步研究探讨，来指导临床上预防早期龋病。

4 天然物质有效成分在早期龋病防治中的应用

天然物质的有效成分在一定程度上具有预防早期龋病的功效，儿茶素可以通过抑制与细菌生物膜形成有联系的相关基因gtfB、gtfC、gtfD 表达来发挥抗龋作用［37］。研究［38］发现，蜂房是防治早期龋病有效的天然物质，蜂房提取液的加入可显著减少了羟基磷灰石片变异链球菌的黏附量和细胞外基质的量。蜂房中的化学成分EVE1、EVE2、EVE3、ZWC1、ZWC2 等可以有效减少致龋菌与牙齿表层的粘结和侵蚀，主要作用机制为抑制致龋菌产酸、抑制其合成细胞外多糖的能力和早期黏附。

5 饮食指导在早期龋病防治中的应用

预防儿童及青少年的早期龋病，除上述临床治疗技术和常用药物外，医生对儿童及青少年合理健康的饮食指导也是一个必不可少的因素。预防早期龋病的健康饮食指导包括减少儿童摄入甜食及酸性食物的用量；家长及时清理儿童口腔中的食物残渣，避免牙齿受到侵蚀；儿童自身掌握良好的刷牙方法及时清除牙面附着的牙菌斑生物。相关系儿童及青少年少食用含有糖及含咖啡因的饮料能明显降低早期龋病的发生率［39］。

综上所述，目前临床常用PSF、渗透树脂修复术及PRR 进行早期龋病的防治，常用的再矿化治疗药物主要有氟化物、活性玻璃离子、CPP-ACP 及仿生肽等。益生菌、天然物质的有效成分和科学的饮食指导均可有效防治早期龋病。目前早期龋病的防治仍是降低龋病发生率的重要手段，不同防治方法的联合使用将成为早期龋病防治的主要方法。