消化道出血高风险患者据胃镜检查结果制定双联抗血小板治疗方案治疗后消化道和心脏不良事件观察

毕学娜，霍立巍，刘军，郑彬彬，贾志

天津市北辰医院心内科，天津 300400

冠心病是中老年人的常见疾病。冠心病患者在介入治疗后应该长期坚持双联抗血小板治疗，以减少介入治疗术后支架内再狭窄形成血栓的风险。抗血小板治疗是冠心病治疗的重要组成，氯吡格雷、阿司匹林是抗血小板治疗中的常用药物。临床应用中发现，部分冠心病患者在抗血小板治疗中会发生消化道不良事件和心血管不良事件［1-3］。《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》将年龄＞65 岁、消化道溃疡或出血病史、合并幽门螺旋杆菌感染、联合抗血小板治疗和抗凝治疗、联合使用非甾体类抗炎药和糖皮质激素的冠心病患者定义为抗血小板药物治疗后消化道出血的高风险人群，并进一步指出，消化道出血高风险患者可采用双联抗血小板治疗［4］。但双联抗血小板治疗后部分消化道出血高风险患者仍时有发生消化道不良事件。早期胃镜检查指导在冠脉支架植入术后消化道出血高风险患者双联抗血小板治疗中的应用效果相关研究较少。为此，我们观察了冠脉支架植入术后消化道出血高风险冠心病患者根据胃镜检查结果制定的双联抗血小板治疗方案治疗后消化道不良事件、心脏不良事件发生情况，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2021 年1 月—2022 年1 月于我院心内科住院的冠心病患者400 例，均经冠状动脉造影检查明确诊断为冠心病，后接受支架植入术，需采用双联抗血小板治疗至少1年，同时根据《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》判定为消化道出血高风险。纳入标准：①住院确诊冠心病首次接受支架置入术，按规范应至少接受1 年及以上双联抗血小板治疗；②有消化性溃疡或胃炎病史（经过系统治疗现在无症状）；或仅有不典型消化道症状；或长期服用非甾体抗炎药、糖皮质激素等；长期饮酒；轻中度贫血；年龄＞65 岁；③年龄18～75岁；④北辰区常住居民。排除标准：①明确消化道出血、消化性溃疡、恶性肿瘤；②合并严重肝肾功能不全；③不适宜胃镜检查；④其他严重疾病；⑤自动出组者。400 例患者在病情缓解后均建议后续进行胃镜检查，根据自愿原则分为早期胃镜检查组（A 组）和经验治疗组（B 组）各200 例。A 组患者中男102例，年龄（ 62.90 ± 8.99）岁，体质量指数（BMI）为（23.63 ± 2.48）Kg/m2，吸烟115 例、饮酒23 例、高血压107例、糖尿病41例、消化道疾病史68例，有非甾体类抗炎药或糖皮质激素使用史9例，近1年有消化道症状103例，血清肌酐水平72.69 ± 15.44、谷丙转氨酶32.57 ± 13.61、低密度脂蛋白3.17 ± 0.89、左室射血分数58.12 ± 8.68。B 组患者中男110 例，年龄（64.59 ± 8.21）岁，BMI（23.78 ± 2.39）Kg/m2，吸烟96 例、饮酒21 例、高血压111 例、糖尿病33 例、消化道疾病史71 例，有非甾体类抗炎药或糖皮质激素使用史7 例，近1 年有消化道症状97 例，血清肌酐72.67 ± 14.95 、谷丙转氨酶32.90 ± 13.54、低密度脂蛋白3.18 ± 0.87、左室射血分数58.10 ± 8.50。两组性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、消化道疾病史、非甾体类药物或糖皮质激素使用情况、近1年消化道症状发生情况、肌酐水平、谷丙转氨酶、低密度脂蛋白、左室射血分数比较差异均无统计学意义。本研究经本院伦理委员会批准同意，纳入者或其家属签署知情同意书。

1.2 两组双联抗血小板治疗方法 以《2012 年抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》及2008年美国心脏学会（AHA）和美国心脏病学学会（ACC）联合美国胃肠学会（ACG）发布的专家共识建议为依据，结合患者临床情况调整双联抗血小板治疗方案。A组患者在支架植入术后早期（1个月内）行胃镜检查，观察患者的胃黏膜是否有炎症、糜烂及溃疡。A 组患者中胃镜检查未发现病变者（胃镜检查结果正常者）每日予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、质子泵抑制剂（PPI）治疗6 个月，后调整为每日予阿司匹林100 mg 及氯吡格雷75 mg，间断口服PPI，治疗12 个月后改为每日予阿司匹林100 mg；A 组患者中胃镜检查发现溃疡病变者每日予阿司匹林100 mg、PPI、胃黏膜保护剂、促进溃疡愈合药物，治疗1个月时复查胃镜，消化性溃疡愈合者每日予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、PPI、胃黏膜保护剂（共5个月），治疗6个月时调整方案为每日予氯吡格雷75 mg、PPI，消化性溃疡未愈合者每日予阿司匹林100 mg、PPI、胃黏膜保护剂治疗；A 组患者中胃镜检查发现存在上消化道糜烂者予氯吡格雷75 mg、PPI、胃黏膜保护剂治疗1个月，调整方案为阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、PPI、胃黏膜保护剂（共5 个月），治疗6 个月时调整方案为：氯吡格雷75 mg治疗1个月，1个月后改为氯吡格雷75 mg、PPI。B 组患者中治疗过程中无病史、无症状、无高危因素者予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、PPI 治疗6 个月，后调整为每日予阿司匹林100 mg 及氯吡格雷75 mg，间断口服PPI，治疗12 个月后改为每日予阿司匹林100 mg；B 组患者中存在消化道症状伴贫血者每日予阿司匹林100 mg、PPI、胃黏膜保护剂长期维持；B 组患者中消化道症状伴长期服用非甾体抗炎药或糖皮质激素或长期大量饮酒者、存在消化道症状的年龄＞65 岁者、消化道症状伴溃疡或出血史者每日予司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、PPI、胃黏膜保护剂治疗3个月，后改为阿司匹林100 mg、PPI、胃黏膜保护剂长期维持。

1.3 观察指标及方法 每3 个月电话随访1 次，观察并记录两组患者用药情况；观察并记录治疗过程中两组消化道事件（新发消化道症状、消化道出血及因消化道出血接受输血治疗）发生情况、心脏不良事件（支架内再狭窄、心源性及全因死亡）发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件进行数据处理。正态分布计量资料采用-x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗期间药物使用情况比较 A 组患者中服用阿司匹林、氯吡格雷、PPI 及胃黏膜保护剂分别为185、187、200 及28 例，B 组分别为200、191、200 及45 例。A、B 组PPI 使用人年数分别为147.5、165.10 人年。与B 组比较，A 组阿司匹林服用比例低、PPI使用人年数少（P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗期前消化道事件发生情况 治疗期间A 组新发消化道症状12 例，发生消化道出血3 例，其中需接受输血治疗者1 例，均不需接受有创治疗止血；B组新发消化道症状28例，发生消化道出血16例，其中需接受输血治疗7例，其中需接受有创治疗止血者3 例。与B 组比较，A 组新发消化道症状、消化道出血、因消化道出血接受输血治疗比例高（P均＜0.05）。

2.3 两组患者治疗期间心脏事件发生情况比较治疗期间A 组出现支架内再狭窄者19 例、心源性死亡1 例、全因死亡2 例；B 组出现支架内再狭窄者31例、心源性死亡4 例，全因死亡3 例。与B 组比较，A组支架内再狭窄发生率低（P＜0.05）。

3 讨论

抗血小板治疗和PPI 的使用是冠心病患者支架植入术后预防血栓形成与预防消化道出血风险之间的平衡，血栓形成和出血风险需要在患者个体的基础上进行评估，我们应该根据患者的具体情况制定个体化诊疗方案［5］。因此，在保障抗血小板药物抗栓效果的同时尽可能地减少消化道出血风险是目前的研究热点。随着PPI的普遍应用，抗血小板药物所致消化道出血的风险已大大降低［6］，但冠心病支架术后患者早期接受胃镜检查是否可降低消化道出血高风险患者的消化道事件的发生，目前尚不清楚。

细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来，游离的花生四烯酸在环氧化酶（COX）的作用下转变成前列腺素G2（PGG2）和前列腺素H2（PGH2）。血小板内有血栓素A2（TXA2）合成酶可将 COX 的代谢产物PGH2 转变为TXA2 有强烈的促血小板聚集作用。阿司匹林为环氧化酶（COX）抑制剂，通过抑制COX 发挥抗栓作用。氯吡格雷属于噻吩并吡啶类药物，需经肝脏代谢激活，口服给药后经肠道吸收，85%在肠道被水解成无活性代谢产物经肠道、泌尿系排出体外，15%原药入血后在肝脏通过一系列酶联反应转化为活性产物，该活性产物与ADP 受体P2Y12 不可逆结合，阻断血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原结合形成血栓，发挥抗血小板作用［7-9］。

早期研究表明对服用阿司匹林时出现胃肠道出血的患者，出血控制后抗血小板治疗可用氯吡格雷替代阿司匹林，因为氯吡格雷胃黏膜损伤不良反应少。但后期的研究结果改变了临床实践，对既往服用阿司匹林时出现胃肠道出血的患者与换用氯吡格雷相比阿司匹林加用PPI 可显著减少胃肠道再出血的风险［10］。

本研究发现A 组阿司匹林或氯吡格雷的使用率、消化道事件的发生均低于B 组，但心脏事件的发生并没有高于B 组，即A 组标准抗血小板药物启用率低于B 组，从而减轻了消化道不良事件的发生，但并没有因此导致更多的心脏不良事件发生。当作为长期二级预防服用阿司匹林时，血管事件减少约1/3，血管死亡减少约1/6，但阿司匹林中断将导致心脑血管事件风险增加3 倍，其中70%的事件发生在中断后的7～10 天内［11-12］。在一项随机对照试验（RCT）中，220 例接受非心脏手术的患者服用低剂量阿司匹林进行二级预防，患者被随机分为继续或暂时用安慰剂替代阿司匹林。30天内发生重大心脏事件的阿司匹林组为1.8%，安慰剂组为9%，两组间出血并发症发生率无差异［13］。由此推测B 组心脏不良事件的增多可能是因为出现消化道不良事件后中断抗血小板治疗所导致的。此外，虽然本研究中两组患者PPI 的服用比例相似，但经人年公式计算前者关于PPI 的总用量和用药时长是明显减少的，说明早期胃镜检查指导双联抗血小板治疗方案的选择可有效控制PPI 的过度使用。

本研究表明A 组新发消化道症状、消化道出血及消化道出血后接受输血治疗均低于B 组，且存在统计学差异。B 组中因消化道事件而接受有创治疗者多于A 组，但无统计学差异。既往临床研究［14-16］均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单用一种抗血小板药物，其风险增加2～3倍。在VALIANT等［17］研究中，14 703例双联抗血小板治疗患者随访6 个月时，上消化道出血发生率为0.37%。本研究中消化道出血、新发消化道症状发生率较高可能于纳入人群均为出血高风险人群有关，但A 组发生消化道事件明显少于B 组，且严重出血需输血治疗者也明显少于B 组，不仅节省了血液资源，而且在一定程度了避免了输血相关风险。阿司匹林的抗栓作用在较宽的剂量范围内（30～1 300 mg／d）没有剂效关系，这与阿司匹林在低剂量时血小板COX 抑制已经饱和相符合。相反阿司匹林的消化道出血不良反应显示存在剂效关系，这与上消化道黏膜为有核细胞，其COX 活性抑制存在剂量依赖和给药间期依赖相符合，减少阿司匹林剂量不能消除风险但可以减少风险［18-19］。

综上所述，冠脉支架植入术后根据早期胃镜检查结果制定双联抗血小板方案治疗可减轻消化道出血高风险患者的消化道损伤，不增加心脏不良事件的发生，同时可减少PPI、胃黏膜保护剂及血制品的临床使用。但本研究为单中心前瞻性队列研究，样本量较小，后续尚有待于多中心大样本量研究进一步证实。