芪参补气胶囊对肺卫气虚人群的保护作用研究

崔宇涛，范毓慧，武嫣斐，袁媛，张萍，徐胜，纪建军，赵茹萍，刘晓节*，秦雪梅*

（1.山西大学 中医药现代研究中心，山西 太原 030006；2.巴彦淖尔市医院 药剂科，内蒙古 巴彦淖尔市 015000；3.山西大学 化学生物学与分子工程教育部重点实验室，山西 太原 030006；4.山西大学 地产中药功效物质研究与利用山西省重点实验室，山西 太原 030006；5.山西医科大学第一医院，山西 太原 030001；6.太原市疾病预防控制中心，山西 太原 030012；7.广盛原中医药有限公司，山西 大同 037300；8.太原市晋源区疾控中心，山西 太原 030000）

0 引言

流行性感冒（influenza）是流感病毒引起的呼吸道传染疾病，容易引起局部或大范围感染，危害人类健康。2020 年爆发的新型冠状病毒感染（COVID-19）即属于这样的传染性疾病，具有传播速度快［1］、各类人群普遍易感的特点。作为一种新型传染病，我国虽已控制了疫情的大规模扩散，但全球范围的传染风险仍然很高，且未有特效治疗药物。因此，保护老年人、儿童、一线防疫和医护人员等易感人群并增强其体质，是现阶段的重中之重。现代医学认为，对传染性疾病预防的主要手段是接种疫苗，有文献报道，1 年内疫苗接种史与气虚、湿热、痰湿体质的流感病人发病因素呈现负相关［2］。另有研究表明，气虚血瘀型卵巢癌有专门的疫苗疗法，这种治疗方法同时针对先天免疫和自适应免疫发挥作用［3］，这些研究结果表明疫苗除直接增强人体免疫因子的功效外，也可以在一定程度上改善人体体质。但目前，由于宣传及安全性问题，我国疫苗接种率仍较低［4］，对流感的整体防控不利。近年来，从传统中医药中选取预防性中药以提高免疫力已成为预防流感的另一途径。

肺卫气虚是一种反复上呼吸道感染的基础证型，在中医学上表现为“虚人感冒”“易感证”。李用粹在《证治汇补·伤风》提到：“有平昔元气虚弱，表疏腠松，略有不慎即显风症者，此表里两因之虚症也。”所以气虚人群对外界的邪气入侵不能很好地防御，便有种种病证，而若正气足者，外邪不能进，身体自然健康。由此可见，中医体质对防御疾病入侵起着关键作用［5］，亦是疾病发生、预防、治疗的重要影响因素。基于现代中医药理论，研究者已从内分泌［6］、基因［7］、代谢组学［8］等不同的角度对其进行了探讨。

“扶正祛邪”是传统中医对肺卫气虚证的基本治则。许朝进等［9］发现给予补虚药后，可检测到卫气相关的黏膜免疫指标升高。临床上则常用玉屏风散（南宋《究原方》）以补肺益卫，并防止疾病反复发作。基于数据挖掘技术的研究表明，玉屏风散是我国各省市预防新冠病毒的重点推荐方剂［10］。现代药理学研究表明，玉屏风散可显著抑制促炎因子表达，上调巨噬细胞吞噬活性［11］，还可以显著改善免疫失衡大鼠的T 细胞和免疫球蛋白功能，抑制炎症因子，调节免疫功能［12］。中成药芪参补气胶囊（处方药），由山西广盛原中医药有限公司独家生产（Qishen Buqi capsule，QSBQ，原名芪皇胶囊），由玉屏风散化裁而来，含黄芪、白术、防风、西洋参等四味药，具有益气固表之功效。临床应用显示，芪参补气胶囊可以补益肺气、预防感冒［13］，并能显著减少上呼吸道感染的次数［14］，且可减少慢性阻塞性肺炎（COPD）稳定期发作次数［15］，对成人反复呼吸道感染症状有改善作用［16］。

然而，现阶段该药临床研究报道不多，在保护肺卫气虚人群方面有哪些独特的作用和表现，是否可以增强人体体质和免疫力，尚不清楚。本研究从宏观中医证候、体质评分和微观免疫指标等多个维度，比较、评价芪参补气胶囊和流感疫苗改善肺卫气虚者症状的疗效，初步阐释服用预防类中药与疫苗相比的优缺点。研究结果将为应用中药方剂应对当前疫情、保护易感人群提供数据支持，为应用现代技术阐释中医药在预防突发传染病中的作用和科学内涵提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 研究对象基本资料

本研究采用两组样本率的差异性检验来计算样本量，根据既往临床研究和专家意见服药组有效率为89%～96%［13-14］，取中间值93%，疫苗组无既往研究，根据专家意见设置有效率为60%，代入公式得样本量N≈53［17］，预计失访率在20%以内，故增加11 例，最终确定服药组大于38 例，疫苗组大于26 例。

在2020 年10 月—11 月期间，于山西医科大学第一医院中医科、第一医院医联体门诊、社区卫生服务中心及各卫生服务站招募受试志愿者，所有志愿者均签署知情同意书，并通过山西医科大学第一附属医院伦理审查（编号为2020LL050）。研究过程中服药组完成39例（脱落6例），疫苗组完成29例（脱落1例），至2021年1月结束随访。基本资料显示，两组志愿者的年龄集中在40—60 周岁。测量志愿者的身高和体重，根据测量结果计算身体质量指数（Body Mass Index，BMI=体重/身高2），结果表明，两组志愿者身体状态处于正常值范围。对性别进行卡方检验，对BMI 指数和年龄进行独立样本T 检验。根据统计，两组志愿者资料没有显著性差异（P＞0.05），实验结果可以进行比较（表1）。

表1 两组志愿者基本资料（±s）Table 1 Two groups of volunteers: basic characteristics (±s)

表1 两组志愿者基本资料（±s）Table 1 Two groups of volunteers: basic characteristics (±s)

注：■χ2值为卡方检验统计值；●t值为两样本均值间差异的统计量。Note: ■χ2 value is the chi-square test statistic; ●t value is the statistic for the difference between the two sample means.

组别服药组疫苗组统计值P值例数39 29——性别男9(23%)12(40%)2.29 ■0.13女30(77%)18(60%)年龄52.95±11.22 55.00±12.84-0.70●0.56 BMI指数（kg/m2）23.34±3.09 24.83±2.82-2.07●0.90

1.1.2 诊断标准

参考《中药新药临床研究指导原则》［18］制定肺卫气虚证的判别标准（表2），并由山西医科大第一医院主任医师进行中医诊断，具备主症两项、次症两项或主症一项、次症三项即可诊断为肺卫气虚证。

表2 判别肺卫气虚证标准Table 2 Discriminant criteria for Lung and Defensive Qi Deficiency

根据志愿者表现的症状，分为无、轻、中、重4 个等级，计分标准为主症分别计0、2、4、6 分，次症分别计0、1、2、3 分，在治疗前和治疗后进行计分。

1.1.3 纳入标准

入选人群标准：1）密切接触流感患者的医护人员或患者家属；2）易患感冒的气虚体质，病后、手术后、产后等身体虚弱者及免疫功能低下者；3）有中医诊断标准症状的；4）不在排除标准中的；5）年龄18—65 周岁，自愿受试者。

1.1.4 排除标准

1）近一个月内感冒或使用过任何感冒预防药物、措施的；2）心脑血管、肝、肾疾病严重，或者有血液疾病，内分泌疾病，肺相关疾病、神经、精神疾病的；3）酗酒、滥用药者。

1.1.5 脱落标准

在随访过程中，出现以下情况的，视为脱落：1）依从性差，未能按照给药方案服用药物的志愿者；2）不愿意继续进行试验的志愿者；3）因各种原因导致不能联络的志愿者；4）志愿者出现其他不良事件导致不能继续观察的。

1.2 服药方法

开始试验前测量服药组和疫苗组的血压、身高、体重，并计算BMI 指数，对血清免疫球蛋白（Ig）、外周血中T 淋巴细胞亚群计数进行检测。服药组给予芪参补气胶囊（药物组成：黄芪、白术、防风、西洋参；规格：0.3 g/粒；生产企业：山西广盛原中医药有限公司；批号：200310；国药准字：B20020329），每次3 粒，一日3 次，服药后可能不良反应有便秘和口干。持续服药4 周后再次进行体检，并填写服药体验记录。

对照组注射四价流感疫苗（疫苗名称：四价流感疫苗；剂型：注射剂（预填充）；生产企业：华兰生物疫苗股份有限公司，规格：0.5 mL/支；批号：20207B018；有效期：2021.7.4）。注射4 周后再次进行体检。同时，嘱咐受试者加强锻炼，注意防护及日常保健。

1.3 疗效观察

1.3.1 观察指标

志愿者服药前后的中医体征评分（易外感、畏风寒、自汗、咳嗽或咳喘、流涕、咽痛、乏力、不耐寒热）及治疗显效率、中医体质分类、血清免疫球蛋白检测、外周血T 淋巴细胞亚群绝对计数。同时，芪参补气胶囊服药组要填写服药体验表。

1.3.2 疗效判定标准

1）中医临床疗效根据《中药新药临床研究指导原则》确定标准，用治疗前评分减治疗后评分除以治疗前评分得出积分减少结果，分别为基本痊愈，所有主症、次症和体征基本消除，评分下降≥95%；显效，所有主症、次症和体征明显改善，95%＞评分下降≥70%；有效，所有主症、次症和体征均有好转，70%＞评分下降≥30%；无效，所有主症、次症和体征无明显改善，评分下降＜30%。

2）给药前、后，血清免疫球蛋白、外周血T淋巴细胞亚群绝对计数等指标的对比。

3）服药组填写服药体验表，表中共有5 项有益体验选项：（1）精神状况变好了，行动有劲了；（2）睡眠质量改善了；（3）排便通畅了；（4）讲话和运动时不气紧了；（5）气色有改善。且表后附自由填写的有/无不良反应及具体描述，评价服药体验及安全性。

4）体质分类标准：基于《中医体质分类与判定》［19］所生成的体质测量表制作调查问卷。依据下式计算原始分和转化分。并依据体质判定标准判定体质类型（表3）：

表3 中医体质分类与判定表Table 3 Classification and determination results of Traditional Chinese Medicine （TCM） constitution

原始分=问卷中不同种类型体质的分数之和；

转化分 =［（不同体质原始分-该体质的条目数）/（条目数×4）］×100。

1.4 统计学方法

试验数据采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，所有统计检验均采用双侧检验。计数资料采用例数及构成比描述；计量资料均符合正态分布，采用均数 ± 标准差（X±S）描述。计数资料采用卡方检验或精确概率法；计量资料同组治疗前后比较采用配对t检验；组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05 具有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 纳入对象

在未进行干预措施前，按诊断标准和排除标准初步筛除了无反复感染者、严重基础疾病和近一月内感冒且服用感冒药者，并在实施干预后排除脱落的志愿者，最终纳入分析的体虚易感人群68 例，包括服药组39 例，疫苗组29例。志愿者的基础身体状况在服药组和疫苗组中分布一致，不会影响后期的疗效评估，无术后、产后的体虚者，患有慢性疾病（不严重）的志愿者疫苗组4 例，服药组2 例，治疗后均无不良反应。

2.2 两组志愿者给药前后血压、中医证候计分及偏颇体质转换率情况对比

与0 周相比，四周后，服药组的收缩压、舒张压均升高，但结果无统计学意义。疫苗组收缩压、舒张压均显著升高（P＜0.05），血压波动较服药组更明显。两组间的其他指标无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组0周与4周的血压（±s）Table 4 Blood pressures of the two groups at week 0 and week 4 (±s)

表4 两组0周与4周的血压（±s）Table 4 Blood pressures of the two groups at week 0 and week 4 (±s)

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与疫苗组治疗后比较，4）P＜0.05。Note:Comparison with pre-treatment in this group, 1)P ＜0.05;Comparison with vaccine group after treatment 4)P ＜0.05.

组别芪参胶囊服药组流感疫苗组时间治疗前治疗后治疗前治疗后收缩压/（mmhg）118.69±17.33 122.15±17.884)128.92±10.14 132.18±12.421)舒张压/（mmhg）79.67±12.13 83.05±10.61 82.84±10.42 84.12±14.721)

从两组志愿者填写的证候计分表中选取有效数据（服药组37 例，疫苗组25 例）。结果显示，干预后，两组的证候积分均下降。服药组在外感（P＜0.001）、畏风寒（P＜0.001）、自汗（P＜0.01）、咽痛（P＜0.01）、乏力（P＜0.01）、不耐寒热（P＜0.05）等6 个维度和总分（P＜0.001）较基线下降值均高于疫苗组，且差异具有统计学意义。结果显示，芪参补气胶囊对机体症状改善更明显。咳嗽或咳喘、流涕症状较基线改变值的组间对比没有统计学意义（表5）。中医证候计分结果显示，芪参补气胶囊服药组的有效率显著高于疫苗组（P＜0.001）（表6）。

表5 两组各项中医证候计分较基线改变值比较［M（Q1，Q3）］Table 5 Comparison of changes of TCM syndrome scores from baseline between two groups

表6 两组患者显效率比较［n（%）］Table 6 The therapeutic efficiencies were compared between the two groups [n(%)]

根据《中医体质分类与判定》的体质测量表生成调查问卷，对服药组和疫苗组志愿者0 周和4 周体质进行评分测试。公式转化计算结果显示，0 周时，服药组和疫苗组初始偏颇体质分别为32 人和12 人；4 周后，服药组的各项体质的转化改善率显著高于疫苗组（P＜0.01）（表7）。

压疮是局部组织长期受压引发持续缺氧、缺血及营养不良从而导致组织溃烂坏死，是临床较为常见的并发症。心血管呼吸内科患者病程漫长，且好发人群为老年人，其本身合并其他疾病，且病情具有进行性恶化趋势，患者需长期住院进行治疗，使心血管呼吸内科患者合并压疮的风险增大，故患者压疮的预防具有重要意义[1]。临床为提高心血管呼吸内科患者的治疗效果，降低压疮发生率，寻找患者发生压疮的危险因素，同时给予患者必要的护理措施干预和风险评估量表对患者进行有效的评估，对患者预后意义重大[2]。因此，本研究笔者就改良压疮风险评估量表在心血管呼吸内科患者压疮护理中的应用展开分析报道，旨在为临床提供指导。

表7 两组初始偏颇体质改善比较［n（%）］Table 7 The initial bias TCM constitutions improvement was compared between the two groups [n (%)]

2.3 服药组和疫苗组改善免疫指标结果

2.3.1 治疗前后T细胞亚群检测结果

T 细胞亚群计数结果显示，4 周后，流感疫苗可显著提高CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+指标（P＜0.05）。相比而言，芪参补气胶囊能显著提高CD3+CD8+数值（P＜0.05）；也能提高CD3+数值（无统计学意义）。芪参补气胶囊和流感疫苗均能显著降低CD4/CD8 比值（P＜0.05）（表8）。

表8 两组给药前后CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4/CD8计数（±s）Table 8 CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ and CD4/CD8 counts of two groups before and after treatment (±s)

表8 两组给药前后CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4/CD8计数（±s）Table 8 CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ and CD4/CD8 counts of two groups before and after treatment (±s)

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05。Note: Comparison with pre-treatment in this group, 1)P＜0.05.

组别服药组疫苗组时间治疗前治疗后治疗前治疗后CD3+(cells/ul)68.51±9.42 70.18±8.701)66.48±7.22 71.93±7.181)CD3+CD4+(cells/ul)41.69±7.247 40.07±7.319 38.44±5.81 40.28±5.091)CD3+CD8+(cells/ul)22.73±6.456 24.94±5.3991)23.29±8.15 26.18±6.891)CD4/CD8(cells/ul)2.01±0.77 1.70±0.571)1.89±0.77 1.65±0.601)

热图结果显示，芪参补气胶囊服药组中，CD3+和CD3+CD8+免疫指标有很高的提升率（图1a），CD3+CD4+、CD4/CD8 指标则降低率较高。流感疫苗除CD4/CD8 指标外，对所有免疫指标的提升率都很明显（图1b）。

图1 芪参补气胶囊服药组（a）与流感疫苗对照组（b）给药前（0）、后（1）的T细胞亚群指标热图Fig.1 Heat map of T cell subsets before (0) and after (1) taking the QSBQ capsule group (a) and the influenza vaccine control group (b)

2.3.2 服药组和疫苗组改善免疫球蛋白检测结果

两组免疫球蛋白检测结果显示，与本组治疗前相比，服药组IgA 显著升高（P＜0.05）；IgG下降明显（P＜0.01），IgM 总体下降（无统计学意义）。与本组治疗前相比，疫苗组IgG、IgA 指标数值降低，IgM 升高，但均无统计学意义（表9）。治疗后两组间统计结果没有显著性差异。

表9 两组给药前后IgA、IgG、IgM计数（±s）Table 9 IgA, IgG and IgM numbers of two groups before and after treatment (±s)

表9 两组给药前后IgA、IgG、IgM计数（±s）Table 9 IgA, IgG and IgM numbers of two groups before and after treatment (±s)

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；2）P＜0.01。Note:Comparison with pre-treatment in this group, 1)P＜0.05;2)P＜0.01.

指标服药组疫苗组时间治疗前治疗后治疗前治疗后IgA（g/L）2.18±0.93 2.22±0.971)2.73±1.05 2.65±0.82 IgG（g/L）12.86±2.75 12.56±2.762)12.89±2.74 12.33±2.28 IgM（g/L）1.31±0.65 1.29±0.66 1.25±0.61 1.28±0.63

热图结果显示，芪参补气胶囊服药组对免疫球蛋白指数有改善作用，但具体到每个志愿者效果并不明显（图2a）。疫苗对照组对IgA、IgM 提升很明显，IgG 提升率较低（图2b）。

图2 芪参补气胶囊服药组（a）与流感疫苗对照组（b）给药前（0）、后（1）的免疫球蛋白指标热图Fig.2 Heat map of immunoglobulin indexes before (0) and after (1) taking the QSBQ capsule group (a) and the influenza vaccine control group (b)

2.4 芪参补气胶囊服药体验结果

服药体验表选项填写结果显示，5 项有益体验选项全选占38%，4 项和3 项占21%，2 项占11%，1 项占8%。有无不良反应部分结果显示，62%的志愿者自诉无不适感，38%的志愿者自诉有不适感，包括上火、口干；这些不适感在多饮水后缓解（图3）。

图3 服药有益选项填写比例（a）和服药不适体验填写比例（b）Fig.3 The proportion of beneficial options (a) and discomfort (b) of taking Qishenbuqi capsule

3 讨论

干预前后两组血压均有波动，且疫苗组较明显，但都处于正常值区间内，说明两种干预手段不会对基础健康造成较大影响。试验结果表明，芪参补气胶囊能显著改善气虚者的各项症状，特别是易外感、畏风寒、自汗、咽痛、乏力、不耐寒热等症状。有效量表的组间统计结果显示，治疗后，服药组的总体及各项证候计分较基线下降程度均较疫苗组高（P＜0.001，P＜0.01，P＜0.05），表明芪参补气胶囊除了预防功效外，还能显著改善由体虚带来的各项兼症，达到主次症兼顾、全面调理机体的目的，整体、宏观地改善肺卫气虚人群的体质，疗效显著。治疗前后积分减少百分比结果显示，服药组的治疗显效率（P＜0.001）、偏颇体质改善率也显著高于疫苗组（P＜0.01）。而且，志愿者填写的服药体验表分析结果显示，大多数志愿者（79%）服药后选择了三项以上有益体验，大多数的志愿者（62%）自诉无不适感，小部分志愿者（38%）自诉的不适感与一般补益类中药不适反应相同［20］，且并不严重，印证了芪参补气胶囊的安全性。微观层面的免疫指标检测结果表明，服药组治疗前后的CD3+（P＜0.05）、CD3+CD8+（P＜0.05）、IgA（P＜0.05）计数显著升高，CD3+CD4+（P＞0.05）、CD4+/CD8+（P＜0.05）、IgG（P＜0.001）、IgM（P＞0.05）计数降低。疫苗组治疗前后CD3+（P＜0.05）、CD3+CD4+ （P＜0.05）、CD3+CD8+ （P＜0.05）、IgM（P＞0.05）指标计数升高，CD4+/CD8+（P＜0.05）、IgA（P＞0.05）、IgG（P＞0.05）指标计数下降，各项免疫指标治疗前后的组间对比无显著性差异。尽管芪参补气胶囊提升免疫指标的效果较流感疫苗弱，但两组治疗后免疫指标计数的组间对比没有统计学意义，表明两者对人体免疫力均具有提升效果，但差距并不明显。

芪参补气胶囊是山西广盛原中医药有限公司的独家、畅销产品。方中黄芪补脾益肺，又兼固表之功，为君药；白术健脾补土生发肺金，为臣药；佐以防风祛风除邪，增强卫气［21］；加味西洋参气阴双补、益胃生津，又可中和玉屏风散的燥热之性。四药配伍，固表壮气、气阴双补、津液不失、外邪不入，共奏固表而不留邪之功效。另一方面，不良反应量表结果体现了芪参补气胶囊虽然通过加味西洋参中和燥热之性，但长期服用后仍有一般补益药共有的不适感，如内火上炎、热症等。因此，我们建议服药期间需要多饮水，减缓不适感。本次试验结果显示服药后IgA 数值显著升高，表示芪参补气胶囊有增强卫气的功效［22］。课题组前期应用网络药理学［23］对芪参补气胶囊提高免疫的作用进行了分析，得到与肺损伤保护相关的PI3K-Akt 信号通路、流感咳嗽相关的Influenza A 信号通路、炎症相关的TNF 和Toll-like receptor 信号通路［24-26］。与本研究发现的芪参补气胶囊显著改善易外感、畏风寒、流涕、反复咳喘、咽痛等肺卫气虚状结果一致。

综上所述，芪参补气胶囊具有整体性、多层次、多靶点等特点，对因体质虚弱造成的反复呼吸道感染具有显著的预防和保护作用。相对流感疫苗而言，芪参补气胶囊不仅可以增强微观层面的免疫指标，而且能宏观地、整体地调控机体状态，在增强人体免疫力的同时，对各项主症和次症亦有明显的改善作用。且其服药体验良好，作为预防手段更容易被接受，可作为易感人群的保护和预防用药在临床进一步推广。然而，由于本次研究的临床样本数量少，试验时间短，对服药后是否降低流感发生率没有明确的结果，课题组下一步将增加样本量并应用多种技术深入阐释其作用机制，为该药的临床应用提供更多的科学依据。