中枢性性早熟女童使用不同剂型亮丙瑞林治疗的临床疗效观察

2023-12-09杨明明汤涌泉周文娣1

海南医学院学报 2023年22期

杨明明，汤涌泉，高钱，王婕，蒋雪，周文娣1，

（1.徐州医科大学淮安临床学院儿科，江苏淮安 223300；2.滨海县人民医院儿科，江苏盐城 224500；3.南京医科大学附属淮安第一医院儿科，江苏淮安 223300）

中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）是一种内分泌紊乱性疾病，女童多见。其病因主要由下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitarygonadal axis，HPGA）功能过早启动，导致患儿体内性激素含量异常增高，第二性征过早呈现，骨骼生长发育异常加快而引起骨骺过早闭合，从而影响患儿成年终身高，影响心理健康。促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）为治疗该病的标准药物。这些药物通过GnRH 受体的脱敏和下调来抑制促性腺激素的分泌，导致性腺类固醇水平降低至青春期前水平，进而逆转或稳定青春期发育，并且促使生长正常化。目前国际上有1 月、3 月、6 月及12 月剂型，6 月及12月剂型在国外尚处于临床试验期，我国以1 月剂型（3.75 mg）的亮丙瑞林和曲普瑞林最为常用。3 月剂型（11.25 mg）醋酸亮丙瑞林（lepraline acetate，LA）在国外应用较多，其疗效值得肯定［1］，而我国应用较少，且是豁免进入，尚未获得大规模临床数据［2］。2019 年发布的《GnRHa 在儿童中的应用：国际联盟更新》指出：长效制剂是趋势［3］。由于CPP 可能需要数年的治疗，因此越来越需要使用长效制剂来改善患儿的治疗依从性和生活质量。因此，本研究分别使用3 月和1 月长效缓释剂型LA 治疗CPP女童，观察并比较两种剂型LA 对我国CPP 女童的疗效。为LA 3 月长效剂型在我国本土使用提供进一步临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性研究，共纳入72 例于2021 年2月～2022 年8 月在徐州医科大学淮安临床学院儿科诊治的CPP 女童作为研究对象。CPP 诊断参照《中枢性性早熟诊断与治疗共识》［2］。纳入标准：（1）符合CPP 诊断标准；（2）在诊断时年龄在10 岁以下，体重超过20 kg；（3）就诊前未接受过GnRHa 或其他影响疗效判断的药物治疗。排除标准：（1）不符合CPP 诊断标准；（2）由中枢神经系统疾病、生殖器肿瘤、先天性甲状腺功能减低等引起的继发性性早熟；（3）合并有其他慢性病，如慢性肾病、哮喘、癫痫、血液病等；（4）依从性差，或因其他原因无法遵医嘱完成治疗者。本研究按照《赫尔辛基宣言》和徐州医科大学淮安临床学院伦理委员会（伦理编号：KY-2023-017-01）制定的伦理标准进行。所有患儿及其家长对调查方案知情同意。

1.2 给药方法

研究对象依据给药剂型不同分为2 组：3 月剂型组和1 月剂型组。3 月剂型组予以皮下注射亮丙瑞林微球（抑那通，规格11.25 mg，日本武田制药有限公司生产），每12 周1 次，1 月剂型组予以皮下注射亮丙瑞林微球（抑那通，规格3.75 mg），每4 周1 次。两组干预时间均至少连续使用6 月，同时对患儿饮食、睡眠、运动进行指导。

1.3 观察指标和方法

所有入组患儿由专业医务人员收集一般资料，并在0、3、6 月时测量身高、体重并检查性征（阴毛、外生殖器及乳房），计算生长速率、体质量指数（body mass index，BMI）；在治疗0 月、6 月时，行Gn-RHa 激发试验，即晨8 点空腹皮下注射达必佳（曲普瑞林注射液 2.5 μg/kg，最大不超过100 μg，规格0.1 mg 水针剂，辉凌德国制药公司生产），分别于注射后 0、30、60 和90 min 采血测定血清黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）的水平，同时送检0 min 时血清雌二醇（estradiol，E2）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）；行盆腔超声检查，记录子宫长径、子宫容积、双侧卵巢容积、≥4 mm 的卵泡数及最大卵泡直径；摄左腕骨龄（bone age，BA），Greulich-Pyle 法评估骨龄，计算骨龄指数＝骨龄/实际年龄（chronological age， CA）即BA/CA，并依据Bay-ley-Pinneau 法计算预测成年身高（predicting adult height，PAH）［4］。血清 LH、FSH 和 E2 浓度通过电化学发光免疫测定法测量。治疗后血清LH 峰值＜4 IU/L 被认为抑制了HPGA 轴［5］。

1.4 统计学处理

运用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。定量资料均符合正态分布，用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；定性资料用例数（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前基线数据比较

两组患儿在治疗开始前的基线特征，包括年龄、骨龄、实际身高、体重、BMI、遗传身高、青春期阶段均无显著差异。见表1。

表1 LA 3 月剂型组和1 月剂型组患儿基线数据的比较（±s）Tab 1 Comparison of baseline data between the LA 3-month depot and 1-month depot groups （±s）

一般资料年龄（岁）骨龄（岁）身高（cm）体重（kg）BMI（kg/m2）遗传身高（cm）3 月剂型组（n=34）8.07±0.71 10.15±0.89 133.81±7.24 27.82±3.16 15.55±1.49 159.97±3.64 1 月剂型组（n=38）8.00±0.66 9.90±1.06 134.24±6.06 27.20±2.94 15.23±1.75 159.12±4.16 t/χ2 P 0.40 1.09 0.28 0.87 0.84 0.92 0.69 0.28 0.78 0.39 0.40 0.36 Tanner 分期2 期3 期28/34（82.35%）6/34（17.65%）32/38（84.21%）6/38（15.79%）0.04 0.83

2.2 两组患儿治疗前后生长指标的比较

两组患儿治疗前、治疗后的BA/CA、生长速率、PAH、BMI 比较均无显著差异。与治疗前相比，治疗6 月后两组患儿均出现BA/CA 减小、生长速率减慢、PAH 增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后IGF-1 水平有下降趋势，但差异无统计学意义。治疗后BMI 无显著改变。提示两种剂型LA 对生长指标的影响相当。见表2。

表2 两组患儿治疗前后生长指标的比较（±s）Tab 2 Comparison of growth indexes between the two groups before and after treatment （±s）

指标BA/CA t P治疗前治疗后1.45 0.66 0.15 0.51 t P生长速率（cm/年）治疗前治疗后1.16 1.84 0.25 0.07 t P IGF-1（ng/mL）治疗前治疗后0.30 0.06 0.77 0.95 t P BMI（kg/m2）治疗前治疗后0.84 0.22 0.41 0.83 t P PAH（cm）治疗前治疗后1.69 1.55 0.10 0.13 t P 3 月剂型组1.26±0.10 1.21±0.10 2.11 0.04 8.61±1.79 5.81±1.60 6.82＜0.01 254.70±94.95 229.90±89.82 1.11 0.27 15.55±1.49 15.79±1.60 0.65 0.52 154.59±7.00 157.85±6.24 2.03 0.04 1 月剂型组1.24±0.06 1.20±0.07 2.49 0.02 9.30±3.03 6.68±2.34 4.21＜0.01 248.20±89.78 228.60±83.69 0.98 0.33 15.23±1.75 15.50±1.68 1.63 0.11 156.95±4.77 159.91±5.03 2.63 0.01

2.3 两组患儿治疗前后激素水平和HPGA 轴抑制情况比较

两组患儿治疗前、治疗后的血清LH 峰值、FSH峰值、E2 水平均无显著差异。与治疗前相比，治疗6个月后两组患儿的LH 峰值、FSH 峰值、E2 水平均显著降低（P＜0.05）。治疗6 月后，LA 3 月剂型组有32/34（（94%）的患儿LH 反应得到充分抑制（LH峰值＜4 IU/L），而1 月剂型组有35/38（92%）被抑制，两者间无显著差异（χ2＝0.11，P＝0.74），均提示HPGA 轴得到有效抑制。此外，两组患儿治疗开始前的Tanner 分期均为2 或3，并且分布均匀。治疗6月后，两组患儿的Tanner 分期均无进展。上述结果表明，两种剂型LA 抑制患儿HPGA 轴及性激素水平的效果相当。见表3。

表3 两组患儿治疗前后血清LH 峰值、FSH 峰值和E2 水平的比较（±s）Tab 3 Comparison of serum peak LH， peak FSH， and E2 levels between the two groups before and after treatment （±s）

参数LH 峰值（IU/L）t P治疗前治疗后0.55 0.75 0.59 0.45 t P FSH 峰值（IU/L）治疗前治疗后0.69 1.63 0.49 0.11 t P E2（pg/mL）治疗前治疗后3 月剂型组22.11±10.49 1.98±1.12 11.14＜0.01 13.41±4.61 2.89±2.42 11.77＜0.01 24.44±12.30 4.85±2.68 0.30 1.88 0.77 0.06 t P 9.07＜0.01 1 月剂型组23.46±10.42 2.19±1.30 12.49＜0.01 14.23±5.39 3.80±2.31 10.96＜0.01 23.61±11.51 3.75±2.27 10.43＜0.01

2.4 两组患儿治疗前后盆腔超声各参数的比较

与治疗前相比，治疗6 个月后两组患儿的子宫长径、子宫容积、双侧卵巢容积、最大卵泡直径及≥4 mm 的卵泡数均显著降低（P＜0.05）。而两组间比较均无显著差异，表明两种剂型LA 对性腺抑制效果相当。见表4。

表4 两组患儿治疗前后盆腔超声各参数的比较（±s）Tab 4 Comparison of parameters of pelvic ultrasound between the two groups before and after treatment（±s）

参数子宫长径（cm）t P治疗前治疗后1.35 0.25 0.18 0.80 t P右卵巢容积（mL）治疗前治疗后0.11 0.64 0.91 0.53 t P左卵巢容积（mL）治疗前治疗后0.33 0.07 0.75 0.94 t P最大卵泡直径（mm）治疗前治疗后1.70 1.40 0.09 0.17 t P直径≥4mm 卵泡数治疗前治疗后1.34 0.53 0.19 0.60 t P 3 月剂型组4.06±0.81 2.99±0.68 5.93＜0.01 2.50±1.48 1.57±1.10 2.93＜0.01 2.09±1.27 1.41±1.01 2.44 0.02 6.72±2.12 4.64±1.54 4.64＜0.01 3.74±1.90 1.82±0.90 5.31＜0.01 1 月剂型组3.77±1.03 3.03±0.67 3.69＜0.01 2.53±1.46 1.74±1.20 2.57＜0.01 2.19±1.35 1.39±1.16 2.76＜0.01 5.84±2.26 4.06±1.94 3.68＜0.01 4.37±2.10 1.95±1.06 6.34＜0.01

2.5 两组患儿治疗前后代谢指标的变化

治疗前、后两组患儿TSH、FT3、FT4、FBG、TG 等无显著差异。治疗后，3 月剂型组（P＝0.04）和1 月剂型组（P＝0.04）均出现血TC 显著升高，但两组间比较无明显差异。见表5。

表5 两组患儿治疗前后代谢指标的比较（±s）Tab.5 Comparison of metabolic indexes between the two groups before and after treatment（±s）

指标TSH（mIU/L）t P治疗前治疗后0.63 0.23 0.53 0.82 t P FT3（pmol/L）治疗前治疗后1.81 1.00 0.07 0.32 t P FT4（pmol/L）治疗前治疗后0.57 0.17 0.57 0.86 t P FBG（mmol/L）治疗前治疗后0.16 1.84 0.87 0.07 t P TG（mmol/L）治疗前治疗后0.76 0.93 0.45 0.35 t P TC（mmol/L）治疗前治疗后0.38 0.52 0.70 0.61 t P 3 月剂型组2.62±1.07 2.35±1.00 1.05 0.30 6.32±0.78 6.41±0.88 0.41 0.68 17.00±2.34 17.59±2.08 1.10 0.27 4.83±0.57 5.06±1.04 1.12 0.27 0.87±0.36 0.89±0.33 0.21 0.83 3.93±0.54 4.21±0.59 2.04 0.04 1 月剂型组2.47±0.92 2.30±0.91 0.81 0.42 5.90±1.13 6.13±1.38 0.77 0.44 16.69±2.26 17.71±3.54 1.50 0.14 4.89±0.59 4.52±1.39 1.36 0.18 0.94±0.36 0.97±0.35 0.35 0.73 3.98±0.54 4.29±0.79 2.05 0.04

2.6 不良反应

在6 个月的治疗过程中，3 月剂型组有1 例患儿出现一过性血尿，未特殊处理，自行消失；1 月剂型组有1 例患儿出现头痛，后未用药自行缓解，均未影响LA 治疗过程。余患儿未见明显不良反应发生，不良反应总发生率为2.78%（2/72）。

2.7 治疗经济学和依从性比较

对比1 月剂型LA，使用3 月剂型的LA 可减少患者就诊次数，以治疗半年计算，由原来每月一次就诊减少为每三月一次，共减少4 次就诊，降低了患者的直接医疗成本，包括挂号费、注射费等，也减少了非医疗成本，包括往返交通费和陪诊家长的误工费等间接成本，降低了治疗费用。且三月剂量LA 能减少患儿注射次数和频率，提高了患儿治疗的依从性。

3 讨论

近年来随着经济的快速发展、物质条件的改善以及饮食习惯的改变，世界范围内的CPP 发病率均呈逐年升高趋势，并且得到全社会的广泛关注［6，7］。GnRHa 因其较高的安全性及有效性而被广泛用于CPP 的治疗，迄今为止，我国主流的治疗选择仍然是1 个月的GnRHa 制剂［2］。然而考虑到CPP 患儿治疗疗程一般需要持续至少2 年以上，使用3 个月的长效GnRHa 制剂有望提高患者的依从性。每3个月使用1 次的11.25 mg 的醋酸亮丙瑞林微球于2011 年已被美国食品药品管理局批准用于CPP 治疗，2020 年进入我国，是目前国内第一个获批可用于CPP 治疗的3 月剂型。其有效性及安全性已在国外得到广泛认可［8］，但我国人种、饮食及生活方式等与国外儿童差异较大，其疗效有待进一步证实。目前，国内很少有研究报道对比3 月剂型（11.25 mg）和1 月剂型（3.75 mg）GnRHa 制剂在治疗CPP 方面的疗效。本研究观察了3 月剂型LA 与1 月剂型LA治疗中国CPP 女童的临床疗效。结果表明，LA 3月剂型与1 月剂型在抑制CPP 女童的HPGA 轴及骨骼成熟等方面的疗效相当，这与既往研究结果一致［9］。

本研究结果显示，经过6 个月的治疗，两组CPP患儿LH 峰值及FSH 峰值均显著下降，治疗后患儿血清E2 水平较基线时下降约5～6 倍。目前尚无统一标准来判定治疗后LH 被抑制（即注射GnRHa 后LH 峰值），我们的研究中以LH＜4 IU/L 作为参考［5］，治疗6 个月时LA 3 月剂型组和1 月剂型组分别有94%和92%的患儿得到充分抑制。提示LA的3 月剂型和1 月剂型一样，可以有效抑制CPP 患儿的性激素水平。两组患儿的子宫长径、子宫容积、卵巢容积、卵泡最大径和≥4 mm 的卵泡个数均较治疗前明显降低，进一步证实了两种剂型LA 对HPGA 轴的抑制效果相当。

本研究对患儿治疗前后的生长指标进行对比分析，结果显示与治疗前相比，两组患儿在治疗6 月后均出现BA/CA、生长速率下降，PAH 上升，逐渐向遗传靶身高靠拢。说明在LA 的3 月剂型和1 月剂型疗效相当，均能抑制BA 过快进展，促进患儿生长发育向正常发育过程回归。本研究中患儿的基线年龄为8 岁，虽经治疗后生长速率减慢，但由于性激素作用被抑制，因此而导致的身高损失被避免，故PAH 上升，仍然可有身高获益。但关于8 岁后性早熟儿童接受GnRHa 治疗后是否能够取得身高获益，目前研究结论尚不一致。有研究显示8.3 岁后接受GnRHa 治疗可能不会有终身高获益［10］，另多项研究显示即使8 岁后治疗，亦可改善CPP 女童的最终身高［11，12］。

关于GnRHa 治疗与体重增加及肥胖之间的关联，一直存在争议。部分研究指出，GnRHa 治疗可引起BMI 上升［13-16］。另有部分研究显示，GnRHa 治疗不影响甚至降低BMI［8，17］。本研究显示，LA 的3月剂型和1 月剂型治疗均未显著改变患儿BMI，但在治疗期间仍需注意加强体育锻炼、合理饮食。此外，笔者观察了LA 治疗前后患儿的甲状腺功能及糖脂代谢指标的变化，结果显示治疗后两组患儿FT3、FT4 有升高趋势，而TSH 有下降趋势，但差异均无统计学意义，说明两种剂型LA 治疗均不影响患儿甲状腺功能，与既往研究报道一致［18］。此外，FBG、TG 水平在治疗前后无明显差异。两组患儿血TC 水平较治疗前有显著升高，但尚在正常值范围，这可能与治疗后雌激素水平下降所导致肝脏脂代谢紊乱有关［19］。

GnRHa 治疗的常见副作用有：注射部位疼痛、肿胀、无菌性脓肿、首次应用出现阴道出血及多囊卵巢综合征等［2］，多囊卵巢综合征可影响患者生殖功能，还增加了糖脂代谢异常、心血管疾病等发生的风险［20］。本研究在6 个月的治疗过程中，3 月剂型组有1 例患儿出现一过性血尿，1 月剂型组有1 例患儿出现头痛，两例患儿均未用药自行缓解、未影响治疗过程。余患儿未见明显不良反应发生。证实了LA 的3 月剂型和1 月剂型均具有较高的安全性。此外《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》指出，以改善身高为目的的GnRHa 治疗一般持续两年以上。相较于1 月剂型LA，3 月剂型LA 能有效减少患者就诊次数，降低治疗成本，提高患儿治疗的依从性。然而，本研究有几个局限性，首先观察时间较短，需进一步延长随访时间以观察其远期疗效；其次，未纳入男童进行研究，未来的研究中可收集更多关于男童的数据。

综上所述，亮丙瑞林3 月长效制剂与1 月长效制剂疗效相当，均能有效抑制CPP 女童的HPGA 轴及性激素水平，抑制青春期进展、减弱BA 进展、增加PAH。两种制剂治疗均未出现严重不良反应，其有效性及安全性与国内外研究报道一致。此外，3月长效剂型的使用可有效减少就诊次数，降低治疗成本，提高治疗依从性，具有经济学优势［21］，适合在我国推广使用。

作者贡献度说明：

杨明明：课题设计及实施，数据收集，统计分析，撰写并修改论文；周文娣：课题设计，指导、审阅文章；汤涌泉、高钱、王婕：数据收集；蒋雪：数据收集及分析。

所有作者声明不存在利益冲突关系。