中医手法改善肥胖胰岛素抵抗记忆损害的机制研究

姜荣生，高天姣，太宇星，崔建中，张 龙，姚兰英，刘明军

（长春中医药大学，长春 130117）

近年来，肥胖症的患病率逐年上升，预计2030年全球范围内将有51%的人口处于肥胖状态[1-2]。肥胖不仅影响患者的生活质量，容易导致认知功能障碍（CI），给患者身心带来巨大伤害，记忆损害在这一过程中较为典型。既往的研究证实了肥胖会导致大脑核心记忆区域的活动减少，而胰岛素抵抗在这一关联中起到关键作用[3-4]。当前，对于记忆损害的治疗通常包括病因治疗、对症治疗和康复治疗，通过消除致病因素，服用药物改善记忆功能和强化认知学习来缓解相关症状。但这些治疗方案存在治疗周期长，药物副作用，疗效不稳定等不良因素。目前，中医手法在相关诊疗过程中被广泛应用，对缓解肥胖胰岛素抵抗、改善记忆损害表现出了积极影响。本文通过对相关研究的整理，将中医手法改善肥胖胰岛素抵抗记忆损害的机制综述如下。

1 改善炎症反应

慢性持续性低水平炎症是肥胖的主要特征，同时也是导致胰岛素抵抗的重要原因[5]。肥胖患者由于体内脂肪累积加剧，脂肪因子的分泌和代谢功能受损，加剧了慢性炎症的发展[6]。与非CI的患者相比，CI 患者血清中的炎性因子如白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-1β 等显著升高。炎症反应以及炎性因子的高水平状态导致脑细胞受损，进而导致认知功能障碍[7]。何琪[8]研究发现，通过推拿干预，可以降低脑瘫幼鼠TNF-α 的表达水平，同时，可以提高抗炎因子IL-10 的表达水平，重新建立炎症稳态。这一过程可能是推拿调控了炎性因子的基因启动子区域甲基化水平，但同时也发现IL-10表达水平的改变与其他因素相关。张晓林等[9]发现，对于老年女性腹型肥胖患者，“运腹通经”推拿法联合二甲双胍在降低BMI，改善腰围、WHR 效果，缓解瘦素抵抗、抑制TNF-α、IL-6 的表达作用上均较单用二甲双胍效果明显。既往的研究发现，指压法干预可以通过对相关腧穴的刺激改善脏腑-经络功能，并进一步调控机体糖脂代谢，改善肥胖。同时，可以抑制LP、TNF-α、IL-6 炎性因子的表达，改善炎症状态[10]。可见，推拿单独干预或与药物联合干预，对于抑制炎性因子表达，改善炎症状态具有良好效果，亦可减轻体质量、调控脂肪代谢，对于缓解胰岛素抵抗，进而改善记忆损害具有积极意义。

2 修复线粒体功能

线粒体是提供细胞能量的重要细胞器，其结构和功能与机体代谢环境高度适应，在机体能量代谢中起核心作用[11]，同时还参与胰岛素信号的传导[12]。在肥胖个体中常会出现线粒体功能障碍，并伴随海马突触可塑性受损、树突棘密度降低、脑线粒体功能障碍、脑细胞凋亡和记忆受损[13-14]。出现这一现象是因为线粒体受损会导致机体能量代谢紊乱，损伤神经元，使认知障碍加重[15]。一项研究表明，针刺百会和涌泉可促进SIRT3 调控因子GATA-2 蛋白的表达，调节机体的能量代谢，改善线粒体功能，进而改善SAMP8 小鼠的学习记忆能力[16]。同时还发现，在接受电针后，SAMP8 小鼠海马线粒体COX 活性明显增加，可见针灸能够调节线粒体功能，改善能量代谢障碍[17]。崔翔等[18-19]通过针刺百会、肾俞干预AD 模型大鼠，结果显示，针刺可以降低CypD 的表达，避免mPTP 通道异常开放，还可增加沉默信息调节因子1（SIR1）表达，从而减少线粒体的损伤，维护线粒体功能。

3 调控神经突触

突触是神经元之间发生功能联系和传递信息的关键部位，突触形态和功能可发生较为持久的改变特性称为突触可塑性，这种可塑性是学习和记忆形成的基础[20]。突触可塑性主要表现为长时程增长（LTP）和长时程抑制（LTD），这两种分子模型均与记忆行为密切相关[21]。脑损伤会导致海马组织结构受损，发生可塑性变化，影响记忆功能。当前的研究主要集中于LTP，且取得一定进展。郭冠华[22]采用电针关元、足三里、百会对大鼠进行持续4 周的干预，观察电针治疗后海马CA1 区LTP 的变化情况。结果显示，电针组fEPSP 相对幅度值明显升高，海马LTP 得到明显改善。魏宇唯等[23]研究发现，在经过电针“智三针”干预后，血管性痴呆模型大鼠的逃避潜伏期时间缩短，跨越平台次数增加，显著改善了其学习记忆能力，也观察到海马CA1 区Psd-95 和Syp 的阳性细胞量与蛋白表达量升高，提示电针可以促进海马CA1 区突出相关蛋白的表达，改善突出可塑性。王伟等[24]研究发现，腹部推拿可以促进脑损伤大鼠的突触间隙恢复正常，突触数量增多，同时神经元细胞核形态、线粒体结构也更为规整。

4 调节肠道微生物群

肥胖胰岛素抵抗常伴随有胰岛β 细胞功能缺陷和胰岛素分泌不足。目前，基于“肠-脑轴”开展的研究发现，通过调控肠道微生物群可以改善代谢性疾病及脑损伤的相关疾病。有证据显示，肠道微环境的变化会影响机体在学习和记忆当中的表现，肠道微环境在调节大脑功能中占重要角色[25]。调控肠道微生物群亦是肥胖胰岛素抵抗记忆损害的研究方向之一。刘华[26]研究表明，推拿可以通过调节微生态平衡，恢复肠道微生态环境来治疗相关疾病。既往的研究表明，多项中医手法如针灸、太极等可以改善大鼠肠道微生物群紊乱状态，保护神经元，抑制神经炎症[27-29]。恢复肠道微生物群环境的稳定可以调节食欲、缓解胰岛素抵抗，进一步改善记忆损害状态。

4.1 调节短链脂肪酸

短链脂肪酸（SCFAs）指碳链上的碳原子数量小于6 的脂肪酸，主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4）[30]。肠道是SCFAs 产生的主要场所，其产生过程有赖于肠道中多个菌群的共同作用[31-32]。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽酪氨酸（PYY）主要由肠L 细胞产生，可以抑制AgRP/NPY 神经元，降低食欲，减少饮食物的摄入[33-34]，是食欲调节的关键参与者[35-36]。SCFAs 激活FFAR2 可以增强肠L细胞分泌GLP-1 和PYY[37-38]。GLP-1 可以增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌[39-40]，从而降低葡萄糖的循环水平，还可以抑制胰高血糖素分泌减少内源性葡萄糖的产生，达到减少食物摄入和减慢胃排空的效果[41-42]。因此，通过中医疗法的干预，恢复肥胖患者肠道微生物群的稳态，促进SCFAs 的表达是控制食欲，降低体质量和胰岛素抵抗并进一步改善记忆损害的途径之一。

4.2 调节次级胆汁酸

胆汁酸是体内胆固醇代谢的最终产物，参与调节机体代谢过程[43]。当前的研究已经证实了胆汁酸与肥胖、2 型糖尿病（T2DM）等疾病之间的关联，通过纠正胆汁酸的紊乱状态，进而调整机体的代谢状态有望成为相关疾病的治疗策略[43-45]。胆汁酸与FXP 结合可以促进肠L 细胞分泌GLP-1，进而促进胰岛素释放，缓解胰岛素抵抗状态[46]。既往的研究发现，调节胆汁酸可改善葡萄糖耐受，提高胰岛素敏感性，胆汁酸与FXR 结合，还可以增强线粒体功能，改善胰岛素抵抗[47-48]。肠道微生物群通过去结合、7-脱羟反应、氧化与差向异构化等方式对胆汁酸进行进一步代谢，形成次级胆汁酸参与机体代谢。次级胆汁酸通过与G 蛋白偶联胆汁酸受体5 结合促进cAMP 的表达，有助于增加能量消耗，改善肥胖和胰岛素抵抗，因此，通过调节肠道微生物群，影响胆汁酸是应对肥胖胰岛素抵抗及记忆损害的途径之一。既往的研究证实，振腹推拿可以改善机体肠道微生物群的菌落及数量，恢复肠道微生物群的稳态，同时可以调节次级胆汁酸，恢复人体代谢[49-50]。王紫欣[51]通过针灸干预T2DM 患者，观察对肠道微生物群的影响，结果显示，针灸可以改善肠道微生物群的种类及分布，促进肠道微生物群恢复稳态，调节胆汁酸、SCFAs 等多种代谢物，改善血糖和胰岛素抵抗状态。

5 调节脑神经细胞凋亡

细胞凋亡是一种基本的现象，是细胞主动自主有序的死亡，对于维持内环境的稳定具有积极意义。既往的研究发现，细胞凋亡过程的紊乱与多种疾病相关，β 淀粉样、TNF-α、DNA 损伤等都可能诱导神经细胞的凋亡[52]。曾芳等[53-54]研究发现，电针百会、涌泉可以抑制Caspase 相关凋亡蛋白的激活，直接抑制细胞凋亡的发生；同时还通过促进XIAP的生成抑制Caspase 相关凋亡蛋白的激活，抑制细胞凋亡线粒体途径的级联反应，减少细胞凋亡，达到保护海马神经元正常功能的目的。薛卫国等[55]研究发现，电针百会、涌泉干预后，APP 转基因鼠皮层Aβ1-42 表达趋于降低，皮层神经细胞的凋亡减少，改善神经细胞自噬途径紊乱。对于减轻脑损伤，改善记忆损害具有积极意义。

随着肥胖的发病率逐年上升，肥胖相关的疾病对人类健康产生了极大危害。肥胖和胰岛素抵抗密切相关，常同时出现，影响认知功能，损害学习记忆能力。当前针对肥胖胰岛素抵抗记忆损害的治疗策略周期较长，且临床效果存在不稳定性。中医手法以推拿等中医非药物疗法为代表，在长期的临床应用中取得了良好效果。并以操作简便、绿色安全等特点被接受并推广。因此，应用中医手法治疗肥胖胰岛素抵抗记忆损害有望成为该病的新型管理策略和治疗方案。

综上所述，中医手法改善肥胖胰岛素抵抗记忆损害主要通过以下途径：1）抑制炎性因子表达，改善炎症反应。2）修复线粒体功能，改善能量代谢障碍。3）调节神经突触，促进Psd-95 和Syp 的阳性细胞量与蛋白表达量表达，恢复突触可塑性。4）恢复肠道微生物群稳态，恢复菌群数量及种类，进一步调节多种代谢物如短链脂肪酸、次级胆汁酸等以改善机体代谢，进一步缓解肥胖胰岛素抵抗记忆损害。5）调节脑神经细胞的凋亡，抑制线粒体途径的级联反应。但值得注意的是，目前的研究尚不完善，进一步探索其生物学机制对于完善中医手法治疗方案，实现相关疾病管理策略的革新具有重要意义。