全周期综合干预对风湿免疫性疾病患者妊娠结局的影响

王 晶,东 星,王 心,白云静,刘昌峨,张敏郁,杨常栓,张 婕,尚丽新

风湿免疫性疾病(rheumatic immune disease,RID)是一类可累及肌肉、血管、骨、软骨、各种软组织的全身性疾病,包括抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、系统性硬化症等[1,2]。近年来,随着我国高龄产妇的增多及免疫学诊断技术的发展,妊娠合并RID患者不断增加,而该病常会导致原有疾病活动或加重,以及流产、子痫前期、早产、胎盘早剥、新生儿狼疮等不良妊娠结局,严重情况下会出现母、胎死亡[3-5]。目前,妊娠合并RID的治疗主要依靠药物,长期药物的使用不但增加了副作用发生的风险,而且也增加了患者的经济、心理等负担。因此,如何建立一个综合的包括多种干预措施在内的、全面规范化的诊疗流程,是产科和内科医生面临的一大挑战[6,7]。我院2021年1月开始对妊娠合并RID患者进行了包括从孕前、孕期到产后的全周期系统、综合诊疗。本研究旨在探讨全周期综合干预对RID患者妊娠结局的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2021-01至2022-05解放军总医院第七医学中心收治的51例妊娠合并RID患者作为研究组。同时选取2015-01至2020-12该中心收治的55例妊娠合并RID患者作为对照组。研究组:年龄(31.09±3.34)岁,孕周(37.62±4.05)周,孕次(2.33±0.28)次。对照组:年龄(30.46±3.82)岁,孕周(37.21±3.38)周,孕次(2.12±0.30)次。两组之间年龄、孕周、孕次比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准:诊断为抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性硬化症及强直性脊柱炎等。抗磷脂抗体综合征采取2006年Sapporo诊断标准;系统性红斑狼疮采用 2019 年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR) 联合制定的新的分类标准;干燥综合征诊断标准:采纳2002年的国际分类(诊断)标准。类风湿关节炎的诊断标准:参照 2010 ACR和EULAR共同推出的分类标准(评分≥6分,即可诊断)。系统性硬化症诊断标准:符合1980年ACR的分类标准或 2013 年 ACR/EULAR 制定的分类标准。强直性脊柱炎诊断标准:参照1984年美国风湿病协会发布的诊断标准。排除标准:双胎妊娠;因个人因素进行人工流产。

1.2 方法

1.2.1 全周期干预方法及诊治流程 (1)多学科诊疗团队综合处理:成立包括产科、儿科、风湿免疫科、超声科、营养科、心理科、麻醉科、血液科、心血管科、ICU 等科室在内的多学科诊治团队进行综合管理,开展多学科诊疗模式。(2)加强孕前诊断、合理选择妊娠时机:①对进行孕前检查的妇女,注意病史的询问,及时发现高危因素;②对孕前患有风湿免疫性疾病的妇女,应就诊于我院妊娠合并风湿免疫性疾病门诊,给予评估及治疗,待各脏器功能正常,病情稳定,所用药物在最小维持剂量时,才可以考虑妊娠;(3)精准监测:包括基本指标的监测、用于疾病筛查的自身免疫抗体监测及用于疾病特异性诊断的自身免疫抗体监测;(4)强化产前检查。对研究组患者在首次就诊时,即制定个体化的产前检查计划,增加产检的频率。重点监测孕妇的生命体征、临床表现;重要脏器的功能;产科超声筛查;胎儿胎盘功能监测,胎心监测及NST 监测等;(5)正确的药物治疗。由风湿免疫科专家和产科专家根据疾病的诊断情况,确定治疗的起始时间及相应的治疗方法;(6)营养治疗:患者在初次就诊时即进行营养风险筛查,根据结果提供营养干预方式;(7)心理治疗:患者在初次就诊时进行心理调查,对存在问题的患者,由心理科医生进行专业的治疗;(8)运动治疗:由产科经过培训的医护人员对患者进行运动指导;(9)适时终止妊娠:分娩方式上首选阴道分娩,应在风湿免疫科和产科医生的严密监测下进行;(10)重视产后延续处理:产后处理由产科医师和风湿免疫科医师共同评估和治疗。孕期所用的药物在产后根据疾病的情况进行调整,避免疾病活动或加重。

1.2.2 对照组干预方法 既往我院对妊娠合并RID患者的诊治主要依靠风湿免疫科医生,嘱患者定期到风湿免疫科就诊、复诊,监测相关指标,给予专科治疗。产科常规进行产检。

1.3 妊娠结局指标 (1)妊娠并发症及合并症比较:原有疾病活动或加重、子痫前期[妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg,伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h,或随机尿蛋白(+)]、狼疮性肾炎、胎盘早剥(妊娠20周后正常位置的胎盘在胎儿娩出前,部分或全部从子宫壁剥离)、围产期静脉血栓栓塞、胎儿生长受限、羊水过少(妊娠晚期羊水最大深度≤2 cm,或羊水指数≤5 cm)、早产。(2)免疫学指标比较:补体C3、C4、抗核抗体、抗SM抗体、抗dsDNA抗体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体、抗SSA 抗体、抗 SSB 抗体。于分娩前采血,补体C3、C4采用免疫比浊法;抗核抗体采用间接免疫荧光法;抗SM抗体、抗SSA 抗体、抗 SSB 抗体采用免疫印迹法;抗dsDNA抗体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体采用酶联免疫法。(3)分娩方式比较。(4)分娩并发症: 产后出血、胎膜早破、胎儿宫内窘迫、头盆不称。(5)新生儿情况:新生儿窒息、新生儿NICU入院、新生儿感染。

2 结 果

2.1 两组间妊娠合并症及并发症比较 研究组子痫前期、胎儿生长受限、早产、原有疾病活动或加重的发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

2.2 两组免疫学指标比较 对照组补体C3、C4水平明显低于研究组(P<0.01),研究组免疫指标阳性率明显低于对照组(P<0.05),差异有统计学意义(表2)。

表1 两组妊娠合并风湿免疫性疾病患者妊娠合并症及并发症比较 (n;%)

表2 两组妊娠合并风湿免疫性疾病患者免疫学指标比较 (n;%)

2.3 两组间分娩方式的比较 研究组选择剖宫产率明显高于对照组(P<0.05),而总剖宫产率及产程剖宫产率明显低于对照组(P<0.05),差异有统计学意义(表3)。

表3 两组妊娠合并风湿免疫性疾病患者分娩方式比较 (n;%)

2.4 两组分娩并发症比较 研究组产后出血、胎膜早破、胎儿宫内窘迫、头盆不称的发生率均明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。

2.5 两组新生儿情况比较 研究组新生儿NICU入院、新生儿感染的发生率均明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);新生儿窒息的发生率低于对照组,但差异不具有统计学意义(P>0.05)(表5)。

表4 两组妊娠合并风湿免疫性疾病患者分娩并发症比较 (n;%)

表5 两组妊娠合并风湿免疫性疾病患者新生儿情况比较 (n;%)

3 讨 论

RID是一类累及全身多器官系统的自身免疫性疾病,妊娠期及产褥期由于激素水平发生改变,循环、泌尿、心血管系统、胎儿胎盘循环系统等都可能受累,发生妊娠合并症及并发症。研究表明,系统性红斑狼疮患者发生子痫前期的风险明显增高,为4.3%～20%[8],且与感染、早产的发生密切相关。抗磷脂综合征以血栓形成和病理妊娠为特点,如果治疗或管理不善,可能导致早产、胎儿生长受限、子痫前期、胎盘早剥等[9]。干燥综合征孕妇体内的抗 SSA 抗体、抗 SSB 抗体等 IgG 可通过胎盘,导致胎儿 CHB、新生儿狼疮综合征[10,11]。类风湿关节炎患者孕期由于雌孕激素增加,75%患者病情会减轻,但产后往往病情加重,故应加强产褥期监测及治疗[12]。

既往我院对妊娠合并RID患者的诊治主要依靠风湿免疫科医师,嘱患者定期到风湿免疫科就诊、复诊,监测相关指标,给予专科治疗,产科常规进行产检。近年来随着妊娠合并RID发病率的上升,为更好地控制病情、改善不良妊娠结局及保障母胎安全,我们制定了全周期的干预方法及诊治流程。从孕前开始,加强对RID患者及家属的宣传教育,告之孕期可能发生的母儿风险,取得患者的理解和配合;对不适合妊娠的患者必须采取严格的避孕措施;尽量保障每个患者获得最佳的妊娠时机,这也是取得良好母婴结局的重要环节之一。妊娠期除常规到风湿免疫科就诊,监测病史、体格检查、专科实验室检查,调整专科用药外,要加强产前检查,增加产检次数。妊娠16周后至少每个月行1次胎儿超声检查,监测胎儿生长情况及有无畸形,妊娠28周后,还要每2周进行1次胎儿血流动力学检查,监测胎儿血供情况,发现异常及时处理。另外,对于SSA及SSB抗体阳性的患者,在妊娠16～24周每2周做1次胎儿心脏超声检查,以便如有胎儿心脏传导功能异常,能早期发现,早期使用地塞米松治疗,避免错过最佳治疗时机。

对病情复杂的患者,嘱其就诊于MDT门诊,保障其快速获得最佳监测及治疗。还要重视患者既往孕产史,尤其对于多次妊娠丢失或有胎盘早剥、子痫前期、胎儿生长受限病史的孕妇,即使既往无RID病史者,也要进行免疫指标检查,明确是否合并抗磷脂或不典型抗磷脂综合征,及时给予阿司匹林、低分子肝素或羟氯喹等治疗[13]。另外,就是选择最佳时机及最佳方式终止妊娠,加强产后监测及用药,指导母乳喂养。

本研究结果显示,研究组子痫前期、胎儿生长受限、早产等的发生率明显低于对照组(P<0.05);且研究组产后出血、胎膜早破、胎儿宫内窘迫、头盆不称等分娩并发症的发生率亦明显低于对照组(P<0.05);另外研究组免疫指标情况明显优于对照组(P<0.05);研究组新生儿NICU入院、新生儿感染的发生率均明显低于对照组(P<0.05),提示综合干预疗法降低了妊娠合并症及并发症的发生率,可以改善妊娠结局及新生儿预后。

目前,国内RID的无药物缓解率仍较低,长期药物的使用不但增加了不良反应发生的风险,而且也增加了患者的经济、心理等负担。近年来,少数学者对营养、心理及运动治疗在RID中的应用有所研究[14-16],但这些非药物治疗方法在妊娠期的干预鲜有报道。本研究将建立的一套从孕前、孕期至产褥期,包括营养、心理、运动干预在内的全周期的综合诊疗方法,应用于研究组,结果发现研究组原有疾病活动或加重的发生率仅为1.96%,明显低于对照组的12.73%(P<0.05),且明显改善了妊娠结局。

另外,本研究结果显示,研究组阴道顺产率及选择剖宫产率明显高于对照组(P<0.05),而总剖宫产率及产程剖宫产率明显低于对照组(P<0.05),提示妊娠合并RID的全周期综合干预方法降低了RID的剖宫产率。妊娠合并RID患者分娩方式上首选阴道分娩,应在风湿免疫科和产科医生的严密监测下进行。终止妊娠时机,原则上不宜超过预产期。如果病情需要剖宫产终止妊娠时,尽量实施选择性剖宫产,给予充分的术前准备,避免不良妊娠结局的发生。

总之,本研究建立的妊娠合并RID的全周期综合干预方法明显改善了妊娠结局,值得进一步临床推广。