谷氨酰胺治疗成人严重烧伤临床疗效的Meta分析

刘数敬,喻瑛瑛,王 宇,刘丽芳,谢 蓉,唐秋香,王 昊

谷氨酰胺是条件性必需氨基酸,在健康人体中的血浓度为600～650 μmol/L,是血浆中浓度最高的氨基酸[1]。谷氨酰胺是分化快的细胞如肠黏膜细胞、淋巴细胞等的主要能源,对肠黏膜细胞的完整性及免疫功能有重要意义[2]。烧伤患者由于分解代谢加快,血浆及骨骼肌的谷氨酰胺浓度显著降低[3]。目前国内外报道了大量应用谷氨酰胺治疗成人严重烧伤的临床研究,研究涉及的主要指标包括病死率、感染率、重症监护室治疗时间及住院时间等,但各个研究间得出的结论不统一。因此,本文采用Meta分析的方法对使用谷氨酰胺治疗成年严重烧伤患者的临床疗效进行分析,以期为临床使用谷氨酰胺治疗成年人严重烧伤提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、万方、百度学术中应用谷氨酰胺治疗成人严重烧伤的临床随机对照研究(建库至2023年6月28日)。检索完毕后对符合条件的论文的参考文献及书目进行进一步手工检索,中文检索词为:“烧伤、谷氨酰胺、安慰剂、临床随机对照研究”。英文检索词为“Burn, glutamine, control, randomized controlled clinical study”。 采用多种检索逻辑组配进行检索。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)国内外关于应用谷氨酰胺治疗成人严重烧伤的临床随机对照研究;(2)研究中包含死亡率、感染率、重症监护室治疗时间、住院时间等临床治疗效果评价指标;(3)研究中纳入人群为成年人,种族、国籍、语言、性别等无限制。

1.2.2 排除标准 (1)不是谷氨酰胺单一疗法的临床研究,如存在除谷氨酰胺之外的其他药物治疗的变量;(2)针对同一研究人群在不同随访时间发表的重复临床研究仅纳入其中一项,其余予以排除;(3)虽然包含死亡率、感染率、住院时间等评价指标,但试验数据不能提取的临床随机对照研究。

1.3 文献筛选及数据提取 检索完毕后依据纳入标准和排除标准由两名研究者分别对文献进行筛选,若存在分歧则咨询第三名研究者的意见。筛选完毕后由两名研究者分别进行数据提取,提取的数据包括患者的年龄、样本量、谷氨酰胺用法用量、总烧伤面积、病死率、感染率、重症监护室治疗时间、住院时间等。评价指标为死亡率、感染率、重症监护室治疗时间。

1.4 纳入文献的质量评价 依据Cochrane系统评价手册中的质量评价方法对纳入的临床随机对照研究进行质量评价与风险偏倚评估,主要通过以下7个方面进行评价:(1)随机序列的产生;(2)分配隐藏;(3)参试人员与实施人员之间的盲法;(4)结果评价的盲法;(5)结果数据的完整性;(6)选择性报道;(7)其他偏倚来源。最终使用Review Manager 5.3 统计学软件绘制风险偏倚图,其中红色代表高风险,黄色代表未知风险,绿色代表低风险。

1.5 统计学处理 使用 Review Manager 5.3统计学软件对最终所提取的数据进行Meta分析。对连续性变量采用平均差(mean difference, MD)及95%可信区间(confidence interval,CI)进行统计分析,P<0.05且95%可信区间内不包含0表示总效应差异具有统计学意义。对于二分类变量使用相对危险度(relative risk,RR)及95% CI进行统计,95%可信区间内不包含1表示总效应差异具有统计学意义。使用I2检验对所纳入研究进行异质性检验,当I2>50%时表示异质性较高,采用随机效应模型进行Meta分析;当I2≤50%表示异质性较低,采用固定效应模型进行Meta分析。当单个评价指标纳入的文献超过10篇时,使用漏斗图进行发表偏倚检验,同时当单个不同给药途径纳入文献超过4篇(含4篇)时,对该指标进行亚组分析,以检测不同给药途径对结果带来的影响。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索1080篇相关研究,排除重复文献及明显不相关文献后剩余19篇文献,进一步仔细阅读全文发现2篇文献为动物实验[4, 5],1篇文献纳入患者为儿童[6],3篇文献为非临床随机对照研究[7-9],1篇文献为重复文献[10],1篇文献试验组治疗方式为胰岛素联合谷氨酰胺,并非单一采用谷氨酰胺[11],以上文献均予以排除。最终共纳入11篇临床随机对照研究文献[12-22]。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 11篇文献中,纳入患者年龄30～50岁,总烧伤面积30%～55%。文献中报道的谷氨酰胺的给药途径包括口服、肠内给药、静脉给药,除Garrel 等[13]报道的临床研究谷氨酰胺用量为26 g/d外,其余研究中谷氨酰胺的用量均为0.5g/(kg·d) ,给药时间均超过7 d。纳入的11项研究中,1项为多中心大规模临床随机对照研究,共纳入了1200例患者[14],其余研究均为单中心随机对照研究,详细的基本特征见表1。纳入文献的质量评价结果显示:4项临床随机对照研究[19-22]表现为较高风险,其余7项研究显示为较低风险。在对患者的住院时间进行Meta分析时共纳入10篇文献[12-18, 20-22],使用漏斗图进行发表偏倚检验,检验结果显示漏斗图基本对称,存在发表偏倚的可能性较低。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 死亡率 共6项研究[12-16, 21]探讨了治疗过程中的死亡率。Meta分析结果显示:I2=34%,表示异质性较低,因此采用固定效应模型,结果显示谷氨酰胺治疗组与安慰剂对照组相比在病死率方面差异无统计学意义(RR, 0.95, 95% CI, 0.74～1.23;P=0.72,图1)。

2.3.2 住院期间感染率 共6篇文献[12-14, 16-18]探讨了治疗过程中的感染率。Meta分析结果显示:I2=29%,表示异质性较低,因此采用固定效应模型,结果显示谷氨酰胺治疗组与安慰剂对照组相比在感染率方面差异无统计学意义(RR=0.94, 95% CI, 0.77～1.14;P=0.51,图2)。

图1 谷氨酰胺治疗成人严重烧伤病死率的Meta分析森林图

图2 谷氨酰胺治疗成人严重烧伤住院期间感染率的Meta分析森林图

2.3.3 重症监护室治疗时间 共5项研究[12, 14-16, 19]探讨了重症监护室治疗时间。Meta分析结果显示:I2=80%,表示异质性较高,采用随机效应模型,结果显示谷氨酰胺治疗组与安慰剂对照组相比在重症监护室治疗时间方面差异无统计学意义(MD=-1.85 d; 95% CI, -6.31～2.60 d;P=0.41,图3)。

2.3.4 平均住院时间 共10项研究[12-18, 20-22]探讨了平均住院时间。Meta分析结果显示:I2=80%,表示异质性较大,因此采用随机效应模型,结果显示平均住院时间谷氨酰胺治疗组少于对照组,差异有统计学意义(MD=-4.77 d; 95% CI, -9.43～-0.12 d;P=0.04)。同时为研究给药途径不同带来的影响,设置了静脉给药组和肠内给药组进行亚组分析,结果显示:经静脉给药谷氨酰胺治疗组与安慰剂对照组相比平均住院时间差异无统计学意义(MD=-1.40 d; 95% CI, -8.69～5.90 d;P=0.71);经肠内给药平均住院时间谷氨酰胺治疗组少于对照组,差异有统计学意义(MD=-6.72 d; 95% CI, -13.13～-0.30 d;P=0.04, 图4)。

图3 谷氨酰胺治疗成人严重烧伤重症监护室治疗时间的Meta分析森林图

图4 谷氨酰胺治疗成人严重烧伤平均住院时间的Meta分析森林图

3 讨 论

谷氨酰胺在重症患者的关键应激反应途径中起到非常重要的作用[23],研究表明在烧伤后人体内的谷氨酰胺水平迅速下降[3, 18]。低水平的谷氨酰胺与死亡率增高有关[24, 25],多项临床随机对照研究结果显示及时补充谷氨酰胺能够降低死亡率并缩短住院时间[12,13,16,21, 22],目前国际营养指南建议给严重烧伤患者肠内补充谷氨酰胺[26]。然而,有涉及其他危重病患者群体的随机对照试验表明,补充谷氨酰胺对于治疗危重病患者可能无效甚至有害[27, 28],Heyland等[14]发表的一项多中心大规模临床随机对照研究结果显示,对于成年严重烧伤患者,使用谷氨酰胺在死亡率、感染率、重症监护治疗时间、机械通气时间,以及住院时间方面与安慰剂相比并未给患者带来益处。

为进一步研究谷氨酰胺作用,为临床应用谷氨酰胺治疗成人严重烧伤提供询证依据,本文采用Meta分析的方法对谷氨酰胺治疗成年严重烧伤患者的临床疗效进行了统计分析,结果显示在病死率、感染率、重症监护室治疗时间方面,谷氨酰胺与安慰剂相比差异无统计学意义。使用谷氨酰胺与安慰剂相比能够缩短住院时间,差异有统计学意义,进一步针对不同的给药途径进行亚组分析,结果表明静脉给药两组差异无统计学意义,而经肠内给药谷氨酰胺组与安慰剂组相比能够缩短住院时间,但考虑到纳入的各临床随机对照研究没有统一的出入院标准,住院时间的Meta分析结果可能存在一定的异质性。在本项Meta分析结果之前发表的Meta分析[29-31]发表时间较久且纳入文章较少,未纳入近年来报道的多中心临床随机对照研究,且Meta分析结果与本项Meta分析结果不同,因此本文能够为临床治疗烧伤提供最新的循证依据。

本文存在一些局限性:(1)对住院时间及重症监护室治疗时间进行Meta分析时异质性检验显示I2均大于50%,表示异质性较高,这可能是由纳入的各项临床随机对照研究中出院标准以及重症监护治疗标准不同造成的,给本项Meta分析结果带来一定的异质性,我们采用了随机效应模型对这两项结局指标进行统计分析,尽量减少风险偏倚;(2)各项临床随机对照研究中,谷氨酰胺的给药途径、给药量以及给药时间存在差异,这也可能带来一定的异质性;(3)本项Meta分析中纳入的各项临床随机对照研究中的患者均为成年人,烧伤程度为重度以上,因此本项Meta分析结果对其余类型的烧伤患者不适用,具有一定的局限性。以上局限性都会对Meta结果产生一定的影响,希望接下来能纳入更高质量的临床随机对照研究,进一步探索使用谷氨酰胺对烧伤患者是否能够带来益处。

总之,使用谷氨酰胺治疗成年严重烧伤患者能够缩短平均住院时间,但在降低死亡率和感染率,以及减少重症监护室治疗时间方面未见明显优势,建议临床谨慎使用。