正交试验法优化菟丝子酊的凝胶剂制备工艺

蔡沓栗 黄绍华 全玉妹 林 罡 李大建

福州市皮肤病防治院，福建 福州 350025

菟丝子酊是一外用医院制剂，具有成熟的制备工艺和稳定的临床疗效，主要适应症为白癜风，具有良好的应用价值。中药凝胶剂是一种新型外用剂型，能基于凝胶基质的特性表现出较好的稳定性与生物相容性，其工艺简单、易于涂布和吸收、能直接通过皮肤给药，具有较好的临床应用前景[1-2]。酊剂含有较高浓度的乙醇，对乙醇敏感的病人易引起头晕、面红、过敏、瘙痒等副作用[3]，且乙醇易燃易爆，不利于患者出行携带和使用。菟丝子酊在涂搽时也有一定的粘稠不适感。将菟丝子酊优化为半固体的凝胶剂型，能降低制剂所含乙醇浓度，避免皮肤敏感性问题，方便携带、利于涂抹，提高涂搽时的美观感，优化制剂品质。本研究采用正交试验法筛选菟丝子酊的凝胶剂最优制备工艺，为规范其制备工艺提供参考依据。

1 仪器与材料

1.1 仪器 TGL-16G型离心机(上海安亭科学仪器厂)；CP124C型电子天平[奥豪斯国际贸易(上海)有限公司]；JJ-1B型恒速电动搅拌器(金坛区西城新瑞仪器厂)；HH-1型恒温水浴锅(国华电器有限公司)；RE-52AA型旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)；SZ-93型自动双重纯水蒸馏器(上海亚荣生化仪器厂)。

1.2 材料 菟丝子酊(实验室自制)；卡波姆940(C944338B6，上海吉至生化科技有限公司)；丙三醇(甘油，批号：20211101，上海联试化工试剂有限公司)；氢氧化钠(批号：20200831，国药集团化学试剂有限公司)；吐温-80(批号：T21035BC9，上海吉至生化科技有限公司)；山梨酸钾(批号：P45635BCA，上海吉至生化科技有限公司)；纯化水(实验室自制)。

2 方法

2.1 菟丝子酊浓缩液的制备 以菟丝子酊的处方制备25%菟丝子的醇提液，通过回收乙醇，将提取液浓缩至2.5 g/mL(70 ℃)的浓缩液，备用。

2.2 菟丝子酊的凝胶剂制备工艺因素 主药为菟丝子酊的浓缩液。凝胶基质选用卡波姆940。保湿剂选用具有保湿效果良好，对皮肤刺激性相对较小的甘油。pH调节剂选用氢氧化钠。增溶剂选用对皮肤刺激性小，适用范围广的1%吐温-80[4]。防腐剂选用0.5%山梨酸钾。

2.3 正交试验设计 选用 L9(34)正交试验表，以凝胶基质(卡波姆940)、保湿剂(甘油)和pH调节剂(氢氧化钠)的加入比例对菟丝子酊的凝胶剂制备工艺进行研究。试验因素水平表见表1。

表1 菟丝子酊的凝胶剂制备工艺正交试验因素水平表

2.4 菟丝子酊的凝胶剂成型工艺 将处方量的卡波姆940均匀的铺撒在水面上，静置24 h，使得其能充分溶胀，然后在搅拌状态下加入氢氧化钠(调节pH至5.5～6.5)，制备成凝胶基质，备用。另将吐温-80和山梨酸钾溶于甘油中，与凝胶基质搅拌，混合均匀。最后加入菟丝子酊的浓缩液，并加纯化水至100 g，搅拌均匀，即得。

2.5 考察的评价依据 凝胶剂稳定性、涂展性两者的权重系数均为50%，在此基础上进行总加权评分(Y=稳定性×50%+涂展性能×50%)，以此为依据研究该凝胶剂的最佳制备工艺。

稳定性：以离心分层情况为评判标准。称取约5 g菟丝子酊的凝胶剂，将其置于15 mL具塞离心管中，以2000 r/min的速度离心30 min，观察是否有分层现象发生。满分为100分，无明显变化≥75 分；无分层但基质变粗、不均匀≥50分；稍有分层≥25分；分层明显≥0分。

涂展性：满分为100分，粘度适中，无团块、无搓泥现象≥75分；粘度适中，无团块、有轻微搓泥现象≥50分；粘度过稀或过稠，有团块但无搓泥现象≥25分；粘度过稀或过稠，有团块且有搓泥现象≥0分。

3 结果

3.1 菟丝子酊的凝胶剂制备工艺正交试验结果 根据表2、表3，对菟丝子酊的凝胶剂综合评分的影响由大到小顺序依次为A>C>B，其中因素A(卡波姆940)的加入比例对稳定性有显著影响(P=0.017<0.05)，因素B(甘油)和因素C(氢氧化钠)的加入比例对稳定性有影响，但影响程度不大。

表2 菟丝子酊的凝胶剂制备工艺正交试验结果表

表3 综合评分方差分析表

根据表2，因素A(卡波姆940)的加入量优劣顺序为2>3>1，因素B(甘油)的加入比例优劣顺序为2>3>1，因素C(氢氧化钠)加入比例优劣顺序为3>1>2。因此最优制备工艺为A2B2C3，即卡波姆940加入量为0.8%，甘油加入量为10%，氢氧化钠加入量为0.3%。

3.2 工艺验证试验 根据正交试验结果的最优制备工艺制备3批凝胶剂进行工艺验证。试验结果稳定性分别为94分、95分、95分，涂展性分别为92分、90分、90分，综合评分为93分、92.5分、92.5分，平均值为92.67分，RSD为0.31%，表明该成型工艺稳定可行。

4 讨论

菟丝子“外治白癜风”的功效最早收载于《神农本草经》[5]。宋《太平圣惠方》中亦记载：“治粉刺面黑干，黑白斑驳。捣生菟丝子，绞取汁涂之。”[6]《中国药典》于1985年版的菟丝子主治项增补了“外治白癜风”，之后版本均有此表述[7]。临床应用[8-9]表明，菟丝子酊用于治疗白癜风、色素减退症效果明显。沈丽等[10]研究发现菟丝子外用对实验性白癜风豚鼠模型有良好的治疗作用，给药组皮肤黑色素分布含量增多。酪氨酸酶(TYR)是皮肤黑色素生物合成的主要限速酶，其活性改变可引起色素障碍性皮肤病(如白癜风)，而菟丝子提取物对酪氨酸酶活性具有激活作用[11]。

菟丝子酊是菟丝子药材用乙醇提取而制成的液体制剂，主治白癜风，将其优化为凝胶剂型，可以避免制剂(含高浓度乙醇)的携带、贮藏和使用存在的不足，更好地用于临床。中药凝胶剂除基质外，其制备可选择性加入增溶剂、保湿剂、防腐剂和pH调节剂等辅料。本研究选用卡波姆940为凝胶基质是由于其可形成水或醇-水胶体，该胶体用碱中和后，可形成清晰透明的凝胶，具有适当的塑性流变学特性，保证凝胶剂具有合适的涂展功能[12]。用氢氧化钠做中和剂，卡波姆胶体可在pH调为5～11时形成稳定的凝胶，且氢氧化钠所制的凝胶刺激性小[12-13]。吐温-80可保证药物中的水溶性相对差的成分在凝胶制备中不会析出，稳定溶解在所添加的溶剂中，以保证凝胶剂具有更好的稳定性[4]。在凝胶剂中添加适当的防腐剂，是防止或延缓凝胶剂由于较高的含水量引起的失水霉变，延长其保质期。山梨酸钾是世界认可的高效、安全、新型的食品防腐剂，易溶于水和乙醇，具有安全性好、抑菌范围广等优点[14]，因此选用其为防腐剂。

研究采用正交试验法筛选菟丝子酊的凝胶剂最佳制备工艺，选择卡波姆940、甘油和氢氧化钠为考察因素，通过稳定性和涂展性的综合评分进行评价。评价虽存在一定的主观因素，但能直观反映凝胶的性状和质量，可体现各个因素对工艺的影响。筛选的工艺所制备的凝胶无气泡、无分层，性状稳定，为进一步研究其质量标准提供一定的工艺基础。