血清标记物对胃食管反流病抑郁患者抑郁程度的预测作用

曹帆帆，王海明，徐莉敏，王莹，李波静

1.上海市浦东新区公利医院上海市卫健委炎症与慢病管理人工智能重点实验室，上海 200135；

2.上海市浦东新区公利医院检验科，上海 200135；

3.上海市浦东新区公利医院消化内科，上海 200135

胃食管反流病(GERD)是胃十二指肠内容物返流进入食管引起不适症状或并发症的状态。目前在我国发达地区发病率达到了10%[1]，随着经济发展以及饮食习惯变化，GERD 发病率也逐渐增加[2]。研究发现，返流症状和抑郁是一种互相影响、互为因果的共病关系，GERD 患者常伴随抑郁状态，并且其抑郁程度与GERD 症状严重程度呈正相关，对GERD患者进行抗抑郁治疗有助于缓解患者症状，提升疗效[3-4]。因此，如何在疾病早期预测GERD患者抑郁状态是临床制定医疗干预措施、进行及时有效干预的关键[5]。但目前GERD 患者是否合并抑郁主要通过汉密顿抑郁量表(HAMD)评估，但对于早期具有抑郁倾向的患者，HAMD量表评定并不能反映患者真实状态，因此需要一种或一组生物标志物客观显示患者抑郁状态[6]。抑郁的发病机制复杂，涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA 轴)、机体炎症、神经营养和代谢等过程[7]，如下丘脑分泌促肾上腺激素释放因子和精氨酸加压素(AVP)，两者分别与其对应受体结合分泌促肾上腺激素，促进皮质醇(Cor)释放，抑郁症患者HPA 轴亢进，导致皮质醇激素水平上升[8]。有研究显示抑郁症患者外周血液中多种促炎因子均存在升高现象，说明炎症因子指标与抑郁相关[9-10]。抑郁症患者边缘系统部分脑区结构改变，功能受损，而脑源性神经营养因子(BDNF)的减少会导致海马体体积减少、神经反应发生减少、树突重建以及神经胶质细胞丢失并且神经毒素增加，参与了抑郁症的发展过程[11]。此外，抑郁症患者存在体内血糖、脂肪堆积，可能与HPA 轴功能亢进导致体内糖皮质激素(GC)水平升高有关，GC 可干扰胰岛素受体信号通路，最终使代谢功能异常[12]。牛晓露等[13]的研究中发现脂肪因子瘦素(LEP)的降低能预测抑郁症症状的改善[13]。本研究旨在寻找GERD抑郁患者中具有预测作用的血清标记物，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2020 年1 月至2022年9月上海市浦东新区公利医院收治的96例GERD患者作为GERD组。纳入标准：(1)于本院消化内科就诊并确诊为GERD；(2)均为首诊；(3)年龄20～60岁。排除标准：(1)合并其他重要脏器功能障碍者；(2)合并消化性溃疡或恶性肿瘤者；(3)合并肝硬化者；(4)腹部重大手术史者；(5)合并糖尿病者；(6)近期使用抗抑郁类药物者。另按性别、年龄(±3岁)为匹配原则选取同期在本院体检的32例健康者作为对照组。两组受检者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关原则。

表1 两组受检者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the GERD group and healthy control group[±s,n(%)]

表1 两组受检者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the GERD group and healthy control group[±s,n(%)]

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1.2 方法

1.2.1 HAMD评分 采用5级评分法，分值0～4分。HAMD 评分＞35 分，可能为严重抑郁；20 分≤HADM评分≤35 分，确定患有抑郁症；8 分≤HADM 评分＜20 分，可能患抑郁症；HADM评分＜8分，正常。

1.2.2 血清标记物检测 入选者均于早晨空腹采集静脉血，采用化学发光法[翌圣生物科技(上海)股份有限公司试剂盒]检测Cor、维生素D(VD)，采用免疫散射比浊法(深圳市国赛生物技术有限公司试剂盒)检测C 反应蛋白(CRP)，胆固醇氧化酶法检测LEP，电化学发光免疫学法(深圳海思安生物技术有限公司试剂盒)检测甘油三酯(TG)，酶联免疫吸附(试剂盒武汉菲恩生物科技有限公司)检测AVP、脑源性神经营养因子(BDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平。

1.3 统计学方法 应用SPSS25.0 统计软件进行数据分析。计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间比较行单因素方差分析，两组间比较行独立样本t检验，血清标志物对GRED 患者抑郁程度的影响采用多元线性回归分析，血清标志物对GRED 患者抑郁预测价值采用受试者工作特征曲线(ROC)评价。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受检者的血清标志物水平比较 两组受检者的TG水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但GERD 组患者的Cor、CRP、TNF-α、IL-1β水平明显高于对照组，VD、LEP、AVP、BDNF、VEGF 水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组受检者的血清标志物水平比较(±s)Table 2 Comparison of serum markers between the GERD group and healthy control group(±s)

表2 两组受检者的血清标志物水平比较(±s)Table 2 Comparison of serum markers between the GERD group and healthy control group(±s)

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2.2 不同抑郁程度GRED 患者的血清标志物水平比较 96例患者中无抑郁15例，轻度抑郁37例，中度抑郁28例，重度抑郁16例。不同抑郁程度GRED患者的Cor、VD、CRP、LEP、AVP、BDNF、VEGF、TNF-α、IL-1β水平比较，其中Cor、CRP、TNF-α、IL-1β水平随着患者抑郁程度加重而逐渐升高，VD、LEP、AVP、BDNF、VEGF 水平随着患者抑郁程度加重而逐渐降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 不同抑郁程度GRED患者的血清标志物水平比较(±s)Table 3 Comparison of serum markers among GERD patients with different severity of depression(±s)

表3 不同抑郁程度GRED患者的血清标志物水平比较(±s)Table 3 Comparison of serum markers among GERD patients with different severity of depression(±s)

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2.3 影响GRED 患者抑郁严重程度的因素 以GRED患者抑郁严重程度(无=0、轻度=1、中度=2、重度=3)为因变量，血清标志物Cor、VD、CRP、LEP、TG、AVP、BDNF、VEGF、TNF-α、IL-1β水平作为协变量行多元线性回归分析，结果显示Cor、CRP、LEP、BDNF、VEGF、TNF-α均为GRED 患者抑郁的影响因素(P＜0.05)，见表4。

表4 影响GRED患者抑郁严重程度因素的多元线性回归分析Table 4 Multivariate regression analysis of serum markers and the severity of depression in patients with GRED

2.4 血清标志物对GRED 患者抑郁的预测价值 经ROC分析结果显示，以血清标志物预测GRED患者抑郁时，BDNF、CRP预测GRED患者抑郁的AUC值较高，分别为0.925、0.881，其中BDNF 预测的敏感度最高为98.77%，CRP 的特异度最高为93.33%，见表5、图1。

图1 血清标志物预测GRED患者抑郁的ROC图Figure 1 ROC curves of serum markers for predicting depression in patients with GRED

表5 血清标志物对GRED患者抑郁的预测价值Table 5 Predictive value of serum markers for depression in patients with GRED

3 讨论

GERD包括反流性食管炎(RE)、Barrett's食管以及非糜烂性食管反流病(NERD)[14]。有研究显示，RE 和NERD 患者中部分患者存在焦虑抑郁等异常心理状态[15]。而GERD患者抑郁状态与患者反酸、烧心、胸骨后疼痛状态显著相关。GERD 患者精神心理异常与GERD症状互相影响，可导致反流症状加重，影响严重患者身体健康以及生活质量，因此早期预测GERD患者是否合并抑郁至关重要[16]。目前判断患者是否合并抑郁主要采用HAMD量表进行评估，量表由两位评定者分别独立评分评价抑郁程度，但HAMD评定方式一般采用交谈与观察的方式，存在主观上误差，评分易受干扰[17]；另外量表无法准确反馈早期抑郁症状，故本研究寻找一组生物标志物作为参考，旨在客观展现并且预测GERD患者是否合并抑郁。

本研究结果显示，GERD 组患者的Cor、CRP、TNF-α、IL-1β水平均显著高于对照组，VD、LEP、AVP、BDNF、VEGF水平显著低于对照组；提示GERD患者存在上述指标差异。为分析不同抑郁程度上述指标差异，本研究将GERD 组患者依据抑郁程度不同分为四个亚组进行分析，结果显示不同抑郁程度的GRED患者Cor、VD、CRP、LEP、AVP、BDNF、VEGF、TNF-α、IL-1β水平比较差异显著。进一步将上述差异指标作为协变量，GERD患者抑郁程度为因变量，通过多元回归分析发现，其中Cor、CRP、LEP、BDNF、VEGF、TNF-α是GRED 患者抑郁的影响因素。随着抑郁程度加重Cor、CRP、TNF-α水平逐渐升高，LEP、BDNF、VEGF逐渐下降。将上述6 种指标进一步进行ROC 曲线分析发现其中BDNF 的AUC 值最高为0.925，其次为CRP的AUC值0.881。其中BDNF敏感度高达98.77%，但特异度为73.33%；CRP敏感度为72.84%，但特异度为93.33%。提示BDNF 以及CRP 均可有效预测GERD患者抑郁情况，两者在特异度以及敏感度上可互补，临床上可综合两项指标对患者进行预测以达到准确结论。分析原因，BDNF在中枢神经系统中广泛表达，在海马和皮质中含量最高[18]。研究发现抑郁患者与正常健康人群比较存在缺乏营养症状，人体获取营养不足无法满足需求时，大脑出现营养不足现象，而营养是否充足可通过BDNF水平反馈[19]；当营养缺乏时，机体神经兴奋减弱，患者易出现抑郁症状，加上GERD患者长期病症影响，更易出现抑郁，恶性循环导致病症加重[20]。研究显示，5-羟色胺(5-HT)与患者抑郁状态有关，5-HT调节中枢脑区功能，机体出现炎症时导致吲哚胺2,3 双加氧酶被激活，引起色氨酸代谢为犬尿氨酸，进而分解为多种代谢产物作用于神经递质，引起患者抑郁[21]。而Zhang 等[22]研究发现，BDNF 对5-HT 多巴胺能神经元的分化生长起到促进维持作用，5-HT 多巴胺能神经元可干扰5-HT 合成；因此，GERD 患者BDNF 水平低可预测其抑郁状况。CRP作为经典的炎症因子，水平升高可反映机体的炎症水平[23]。研究指出，CRP水平增高导致去甲肾上腺素、多巴胺以及5-羟色胺再摄取泵表达增高，参与抑郁发生以及发展过程[24-25]。此外，相关研究显示，CRP表达高者抑郁症状越严重，抑郁程度越高，CRP水平越高，与本研究结论相符，表明CRP与患者抑郁程度高度相关，可准确预测GERD患者是否合并抑郁[26-27]。

综上所述，GERD抑郁患者CRP、BDNF与患者抑郁程度高度相关，可用于预测GERD 患者的抑郁状态，将两者作为参考综合评估GERD 患者是否合并抑郁具有较高的临床参考价值。