奥马珠单抗治疗大疱性类天疱疮1例

吕亚梅,唐挺,贺爱娟,文昌晖,贾敏,杨茂

1 临床资料

患者男,93岁,全身反复水疱伴瘙痒3+年,加重1+月。患者3+年前无明显诱因背部出现水疱,伴明显瘙痒,前后就诊于多个医院均诊断为“天疱疮”并予“糖皮质激素静滴”(具体不详)症状缓解,后长期使用激素肌肉注射控制病情,未口服药物。1+月前患者因停药后皮疹复发,躯干及四肢见蚕豆至鹌鹑蛋大小不等水疱、血疱及糜烂面,瘙痒明显,四肢肿胀明显,当时无恶寒发热、无咳嗽咳痰、无心慌胸闷等不适。遂就诊于本院。入院皮肤科情况:颈项、躯干及四肢散见蚕豆至鹌鹑蛋大小水疱、血疱,疱壁紧张(图1a),尼氏征阴性。躯干及四肢见黄豆至鸡蛋大小糜烂、溃疡面,基底潮红,部分触痛明显,面部及四肢肿胀,以双下肢为甚,呈重度凹陷性水肿。患者自发病以来精神、纳眠差,倦怠怕冷,大便干燥难解,小便少,舌暗有瘀斑,苔白微腻,脉沉细。患者既往有6+月的“慢性肾衰竭失代偿期,肾性贫血”、2+月“低蛋白血症”病史。辅助检查:血常规 WBC EOS% 9.90%,EOS 1.34×109/L。血生化中总蛋白51.58 g/L,白蛋白21.07 g/L,尿素13.47 mmol/L,肌酐137.47 μmol/L,β2-微球蛋白7.85 mg/L。C反应蛋白64.32 mg/L,血沉53 mm/h,PCT 0.146 ng/mL。免疫全套IgM 0.19 g/L。抗BP180抗体IgG 416.942 RU/mL。腹部皮损组织病理示:表皮下水疱,真皮可见少量中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润(图2)。心电图示:电轴左偏,左前分支阻滞。胸部CT示:双肺散在炎症可能、肺气肿、纵隔及右肺门淋巴结钙化。传染标志物、电解质检测、凝血功能未见明显异常。诊断:大疱性类天疱疮。治疗:入院后予依巴斯汀片、葡萄糖酸钙注射液、人血白蛋白、呋塞米片、卤米松软膏、复方多黏菌素B软膏、莫匹罗星软膏、尿毒清颗粒等治疗。排除绝对禁忌症后予奥马珠单抗注射液(300 mg皮下注射第1个月每2周1次)抑制免疫,中药内服予真武汤合桂枝茯苓汤(白附片10 g先煎、茯苓15 g、泽泻15 g、干姜9 g、白术12 g、桂枝10 g、赤芍10 g、桃仁10 g、牡丹皮10 g)温阳利水,活血化瘀、通腑降浊、稳定肾功能。出院皮肤科情况:颈部、躯干及四肢未见水疱,仅散见少许浅表糜烂面(图1b),创面干燥,大部分愈合,面部及四肢无明显肿胀。出院后嘱每月使用奥马珠单抗300 mg皮下注射1次,门诊随访中。

Before omalizumab treatment;Two times of omalizumab treatment

2 讨论

大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid,BP)是最常见的自身免疫性水疱性疾病,以表皮下紧张性大疱为特征,多无黏膜损害,小部分患者口腔上会出现非瘢痕性水疱和糜烂。该病好发于老年人,且随着人口老龄化、药源性病例以及对该病诊断水平的提高,近几十年来发病率逐渐提高[1]。有研究[2]发现,80岁以上的患者病死率明显上升,可能与老年患者免疫力低下,常合并各系统疾病有关。故作为大疱性类天疱疮的主要治疗方法,针对难治性老年大疱性类天疱疮患者,需要更安全有效的治疗模式。

目前,大疱性类天疱疮的发病机制尚不十分清楚,除常规局部外用、系统使用糖皮质激素和免疫抑制剂等非特异性抑制治疗外,现靶向2型辅助性T细胞自身免疫反应、特异性调节免疫球蛋白IgE自身抗体水平、抑制IgE下游效应或嗜酸性粒细胞为治疗大疱性类天疱疮提供了新思路[3-6]。近年来许多临床观察中发现,IgE在大疱性类天疱疮发病机制中的作用越来越受重视,除了与IgG具有相似表位特异性,其滴度与疾病严重程度正相关[7]。李胜男等[8]在对119例大疱性类天疱疮病例的回顾性分析中发现,有87例血清总IgE值升高,占比73.11%,并推断血清总IgE值与抗表皮基底膜IgG抗体滴度呈正线性相关。而这也是为什么笔者选择用奥马珠单抗治疗大疱性类天疱疮的原因。此外,窦沅青等[9]还提出了特应性大疱性类天疱疮的概念,进一步解释抗2型炎症药物有效治疗大疱性类天疱疮的现象。

奥马珠单抗(omalizumab,OMZ)是一种重组人源化抗免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)单克隆抗体,通过特异性结合游离IgE Cε3区域来阻断 IgE 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突细胞表面上的FcεRⅠ和FcεRⅡ的结合,从而减少炎症细胞活化和炎症级联反应[10]。但其治疗大疱性类天疱疮的作用机制及通路尚不明确。近十年来,国外不断有关于奥马珠单抗治疗大疱性类天疱疮的报道[11-12]。其中Yu等[11]在使用奥马珠单抗治疗的6例大疱性类天疱疮患者中,50%的患者完全缓解,且治疗维持长达3年之久。OMZ作为一种消耗总血清IgE的人源化单克隆抗 IgE 抗体,可在难治性大疱性类天疱疮患者中使用,并可作为治疗顽固性大疱性类天疱疮和黏膜类天疱疮的一种快速有效的生物治疗方法,可快速控制病情,减少伴随治疗药物。James等[13]报告了第1例利妥昔单抗失败后使用奥马珠单抗疗效显著的大疱性类天疱疮病例。该病例为奥马珠单抗作为一种新型大疱性类天疱疮治疗增加了新数据,并提供了新的证据表明自身反应性IgE介导的炎症在大疱性类天疱疮皮损形成中具有独立作用。IgE介导的炎症与自身免疫之间的可能存在某种联系,有助于阐明这些未被充分研究的致病联系,并为未来的自身免疫疗法提供信息。近年来,国内多有使用度普利尤单抗治疗大疱性类天疱疮的个案报道,但其多数均联合系统糖皮质激素使用[14-15]。相比而言,有关奥马珠单抗治疗大疱性类天疱疮的报道较少。本个案患者高龄,除严重的低蛋白血症外,还存在慢性肾衰、贫血等多种基础疾病,使用奥马珠单抗后疗效明显,目前随访中未见病情复发及不良事件发生,且奥马珠单抗比度普利尤单抗更经济,一定程度上为患者减轻了经济负担。

综上所述,本文报告了1例使用奥马珠单抗不联合系统口服糖皮质激素或免疫抑制剂成功治疗高龄大疱性类天疱疮病例,对类天疱疮的治疗是一个有益的尝试,为临床处理类似病例提供了借鉴。随着生物制剂的不断发展及适应症的扩大,越来越多的患者愿意接受生物制剂。且随着中医药大力发展,将其作为生物制剂治疗大疱性类天疱疮的辅助治疗,更有助于疾病的恢复。由于国内目前还很少使用奥马珠单抗治疗大疱性类天疱疮,观察周期短,故其具体给药方案及不良反应还需进一步研究,未来也还需要更多更大的样本来完善其机制通路及减少不良反应的发生。