替雷利珠单抗引起银屑病样及苔藓样皮炎药疹1例

周潜,尹跃平,张国毅

替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗程序性细胞死亡蛋白(programmed death-1,PD-1)单克隆抗体,目前已被批准用于经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌以及鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。而在替雷利珠单抗使用过程中,其皮肤不良反应需要得到重视。本科诊治1例替雷利珠单抗引起银屑病样及苔藓样皮炎药疹患者,现报告如下。

1 临床资料

患者男,61岁,体重55 kg,身高170 cm,全身红斑丘疹伴脱屑半年。患者既往有高血压史4年,否认冠心病、糖尿病等其他慢性病史,否认银屑病既往史及家族史,否认家族遗传病史,自述有青霉素用药史。患者1年前于当地医院确诊为肺部鳞癌,并静脉输注PD-1单抗替雷利珠单抗注射液[百济神州(上海)生物科技有限公司,批号202008020]200 mg,每3周1次,同时未使用其他药物。单抗治疗2个月后双下肢出现红斑、丘疹、脱屑,伴瘙痒。曾用磺胺嘧啶银乳膏、盐酸左西替利嗪片治疗未愈,皮损蔓延至全身。体检:体温36.3 ℃,心率70次/min,呼吸18次/min,血压106/70 mmHg,血常规、尿常规未见明显异常。皮肤科情况:四肢多发边界较清红斑及丘疹,上覆白色鳞屑,刮除表面鳞屑可见淡红色薄膜,薄膜现象明确,刮除薄膜出现小出血点,Auspitz征(+),部分丘疹融合成片及肥厚,部分有结痂,无脓疱(图1a)。躯干,尤其背部多发红斑,可见紫红色扁平丘疹,部分融合成片,附着白色鳞屑,部分可见皮肤增厚、结痂及苔藓化;Wickham纹(+);部分有虹膜现象;背部可见境界清楚与膏药范围一致的方形红斑、丘疹及丘疱疹(图1b)。皮损累及头皮,头顶部可见红色斑块,覆鳞屑,甲无明显改变。皮肤镜示:背部斑块处淡红色背景上见弥漫性分布的点状或小球状血管,边缘可见散在分布的少量白色鳞屑,不排除银屑病样改变(图2a);背部丘疹处红色背景上可见白色宽窄不一的Wickham纹,放射状排列的线状、球状血管,不排除扁平苔藓样改变(图2b)。皮肤激光共聚焦扫描(reflectance confocal microscopy,RCM)示:背部斑块处角化过度,灶状角化不全,可见Munro微脓肿,表皮增生肥厚,基底细胞灶状液化变性,真皮乳头毛细血管迂曲扩张、充血,管周不等量炎细胞浸润(图3)。临床诊断:①银屑病样苔藓样皮炎药疹;②变态性接触性皮炎。医嘱:建议呼吸科就诊;停用替雷利珠单抗,换用其他抗肿瘤药物;口服地氯雷他定5 mg,1次/d;外用地塞米松搽剂,2次/d;外用复方倍他米松乳膏,2次/d。2个月后电话随访,患者停用替雷利珠单抗治疗,换用靶向抗肿瘤药物阿帕替尼850 mg,口服,1次/d,外用药物治疗后皮损红斑面积较前减小,脱屑减轻,瘙痒症状缓解,较前好转;1年后随访,患者皮损已完全消退,无复发。

图1a～1b 患者腿部及背部皮损

图2a～2b 皮肤镜下表现 (×50)

图3a～3b 皮肤激光共聚焦扫描下表现

2 讨论

在本病例中,该患者无银屑病及苔藓样皮炎病史,确诊肺鳞癌1年,使用替雷利珠单抗治疗8个月,于替雷利珠单抗治疗第1个月后出现银屑病样皮损,并随后续治疗不断加重,停用替雷利珠单抗后皮损减轻,使用诺氏药物不良反应评估量表对药物和药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)的相关性进行评估,该量表主要从10个方面进行评价,包括:①该ADR先前是否有结论性报告;②该ADR是否在使用可疑药物后发生;③该ADR是否在停药后得到缓解;④该ADR是否在再次使用可疑药物后重复出现;⑤是否存在其他原因能单独引起该ADR;⑥该ADR是否在应用安慰剂后重复出现;⑦药物在血液或其他体液中是否达毒性浓度;⑧该ADR是否与剂量相关;⑨患者是否曾暴露于同种药物并出现类似反应;⑩是否存在客观证据证实该反应。结合本病病例诺氏评估得分为7分,替雷利珠单抗与该皮肤不良反应“很可能有关”[1]。

替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体,根据替雷利珠单抗临床试验中的不良事件总结,其不良反应主要有疲劳、起疹、甲状腺功能减退以及丙氨酸转移酶或天冬氨酸转移酶升高。在接受替雷利珠单抗治疗的821例患者中,54例(6.6%)发生免疫相关性皮肤不良反应,3级以上为7例(0.8%)。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为1.76个月,与本病例中患者出现银屑病样皮损时间相近。

据检索,目前国内外均有PD-1单抗引起皮肤不良反应的相关报道,有报道使用后发生银屑病样药疹[2]、剥脱性皮炎[3]、放射记忆性皮炎[4]和中毒性表皮坏死松解症[5]等。故提示替雷利珠单抗也存在严重皮肤不良反应的可能性,可能机制与抗PD-1药物导致Th1、Th17细胞过度激活,IL-17过表达和抗肿瘤活性的炎症级联反应有关,银屑病既往史为该不良反应的危险因素[6-7]。临床医生在使用该药时需警惕患者皮肤病史并密切关注治疗过程中的皮肤变化。

在本病例中,皮肤镜下背部斑块处表现为淡红色背景上见弥漫性分布的点状或小球状血管,并可见白色鳞屑。RCM示角化过度伴角化不全,可见Munro微脓肿。根据Wang等[8]对皮肤镜和RCM诊断银屑病的特征总结,皮肤镜下具有浅红色/粉红色背景,点状血管,散在分布和白色鳞屑这四个特征对诊断银屑病的特异性和阳性预测值为100%。RCM下角质层内聚集的中性粒细胞即Munro微脓肿对银屑病的诊断也具有高度特异性[9]。同时,该患者皮肤镜下背部丘疹处示红色背景的Wickham纹及可见放射状的线状、球状血管,符合Ianoi等[10]提出的扁平苔藓皮肤镜三特征:Wickham纹(叠加在丘疹上的白色网状条纹),血管形态(点状或球状血管),色素形态(线状或云雾状色素沉着)。本例患者有银屑病样,扁平苔藓样皮损,也可以见到少量及较轻的多形性红斑样皮损,故考虑多形皮损为由替雷利珠单抗引起的药疹。同时有明确接触性皮炎形态及红斑、丘疹及丘疱疹皮损。诊断明确。

根据NCL-CTCAEv5.0 (2017年)标准,免疫治疗药物引起的斑丘疹面积在10%～30%全身体表面积,治疗原则为使用强效糖皮质激素外用,口服抗组胺药,局部使用润肤剂,同时考虑暂停免疫治疗药物,必要时行血常规,肝肾功能检查及皮肤活检。本病例因无明显全身症状及实验室检查异常情况,以停药及对症处理为主。预防方面,在使用合适抗肿瘤药物的前提下,使用保湿剂,避免感染外伤,改善生活习惯可减少此类皮肤不良反应的发生。

综上所述,替雷利珠单抗作为一种新型抗肿瘤药物,具有广泛的应用前景,而对于使用过程中的皮肤不良反应,需结合患者病史进行明确诊断并根据治疗原则对皮损进行及时处理,对替雷利珠单抗采取停药或换药措施,可对不良皮肤反应进行早期控制,并取得较好的预后。