SLC12A3基因突变致成人Gitelman综合征1例

管勤朝,李祖芳,和 倩,朱高沣,管风云

(1.大理大学第一附属医院内分泌科,云南 大理 671000;2.大理大学第一附属医院感染科,云南 大理 671000;3.大理大学第一附属医院儿科,云南 大理 671000;4.孝感市第一人民医院放射影像科,湖北 孝感 432000)

Gitelman综合征[1](GS)又称家族性低钾低镁综合征,是以低钾血症、低镁血症、代谢性碱中毒、低尿钙和高肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性及正常或偏低血压为主要表现的一种罕见遗传性肾小球疾病。GS多为常染色体隐性遗传疾病,是由编码噻嗪类敏感的钠-氯共同转运体(NCCT)的SLC12A3基因突变引起的。鉴于其非特异性症状的特点,临床上容易漏诊、误诊,因此尽早诊断并采取积极治疗措施可降低GS患者出现严重电解质紊乱、感染、肾功能衰竭等风险。现报道SLC12A3基因突变致成人GS 1例,旨在加强对该病的认识。

1 临床资料

患者女,47岁,父母非亲近婚配,以“发现血钾低3年余”入院。既往体健,否认利尿剂、特殊疾病药物服用史,否认明显禁食偏食、慢性呕吐、腹泻等情况,无家族性疾病,其直系亲属无类似病史。患者2017年因跌伤到大理大学第一附属医院(本院)就诊,完善相关检查提示:血K+2.54 mmol/L,诊断“低钾血症”,予“氯化钾缓释片1 g每天3次口服”补钾等治疗后,血K+恢复正常(具体不详),其后患者未定期随访复查,于2020年9月3日至本院门诊查血K+2.19 mmol/L,复查K+2.22 mmol/L。询问病史,患者无乏力、四肢麻木、手足抽搐、多尿、嗜盐、口渴等不适,为进一步明确低钾血症原因,患者收入本院内分泌科住院治疗。入院查体:体温35.5 ℃,心率85次/分,呼吸20次/分,血压101/66 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚,言语流利,无满月脸、突眼等,甲状腺功能正常,心、肺、腹查体未见异常,四肢肌力、肌张力正常,四肢活动自如,病理征阴性。辅助检查:血常规、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、心肌酶谱、抗核抗体谱、自身免疫抗体、高血压卧立位试验均正常。皮质醇节律:促肾上腺皮质激素(ACTH)7.2 pmol/L(08:00)、3.5 pmol/L(16:00)、1.5 pmol/L(00:00) ;血皮质醇(COR)11.17 μg/dL(08:00)、1.8 μg/dL(16:00),2.14 μg/dL(00:00)。动脉血气、血电解质、尿电解质,显示低血钾、低尿钙、代谢性碱中毒,结果见表1。立卧位RAAS水平检测结果见表2。妇科彩色多普勒超声(彩超)示:子宫大,子宫多发肌瘤声像;宫腔内稍高回声区并少量积液声像(性质待查)。心电图、胸部X线片、腹部彩超、肾上腺CT、肾CT、肾血管彩超均未见异常。外送金域检验GS/Bartter综合征(BS)相关基因检测结果回报检测到基因变异,需结合临床,见表3。临床诊断:GS;多发性子宫肌瘤。诊疗经过:该患者无明显禁食、偏食,无恶心、呕吐、腹泻等病史,暂不考虑消化道摄入不足或消化道、皮肤丢失过多引起的低钾血症。入院后血甲状腺素功能正常,不支持甲状腺功能亢进引起转移性低钾血症。该患者 24 h 尿钾排泄增加,提示肾性失钾,否认利尿剂、特殊疾病药物服用史;动脉血气分析提示代谢性碱中毒,不支持肾小管酸中毒。完善肾上腺CT、肾CT、肾血管彩超均未见异常,故不考虑肾素瘤、肾动脉狭窄。患者血压不高且无神经肌肉功能障碍等表现,但血肾素高,不支持原发性醛固酮增多症,需考虑BS或GS可能。进一步完善GS/BS相关基因检测,GS诊断明确。入院后给予患者静脉及口服补钾治疗,出院前复查K+3.1 mmol/L,Mg2+0.8 mmol/L,见图1。患者于1周、1个月后至本院门诊复查,其K+维持在正常低限水平,达到GS诊疗目标水平,目前情况可。

图1 患者既往及入院后血K+及血Mg2+波动情况

表1 患者的血电解质、24 h尿电解质、血气分析

表2 患者立卧位RAAS水平

表3 外送金域基因检测结果

2 讨 论

GS由美国医师GITELMAN等于1966 年第一次报道,长期以来GS被认为是BS的一个亚型,直至1996年SIMON等首次克隆出编码NCCT的SLC12A3基因的cDNA,才从分子水平证实GS为不同于BS的一种新疾病,也为GS的确诊提供了理论依据[1]。通过搜索人类基因突变数据库(HGDM,http://www.hgmd.cf.ac.uk/),作者发现GS患者SLC12A3基因有500多个突变位点,包括错义突变、无义突变、移码突变、剪切突变、缺失突变、插入位点突变等,其中错义突变是最常见的突变类型,复合杂合突变多于纯合突变[2]。据报道,临床诊断GS的患者中直接行基因测序检测到只有1个SLC12A3基因突变位点占18%～40%,因此其往往存在基因重排等。为此,VARGAS-POUSSOU等[3]对448例GS患者进行基因测序,发现错义突变约占GS的59%,6% GS患者SLC12A3基因存在重复序列而可能发生基因重排。而一项关于我国GS患者SLC12A3基因分析显示,最常见的为Thr60Met突变[4]。其中人群基因突变频率较高的为p.T60M和p.D486N,中国GS诊治专家共识指出,SLC12A3基因纯合突变或复合杂合突变可确诊GS,单杂合突变则需结合临床具体分析[5]。

GS病理生理机制是由定位于16号染色体长臂(16q13)SLC12A3基因突变造成其编码的位于肾远曲小管(DCT)噻嗪类敏感的NCCT功能障碍,导致DCT NaCl重吸收降低,血容量的降低引起DCT和集合管对Na+-K+及Na+-H+交换的代偿性升高,从而使H+、K+在小管液中的浓度增加而发生低钾血症和代谢性碱中毒。另外,血容量降低继发性激活RAAS及上皮细胞钠离子通道(ENaC)的活性,造成K+流失,继而出现低钾血症及高尿钾[6]。国外学者研究发现,GS患者出现低镁血症的原因,一方面,DCT顶膜和胃肠道的镁通道瞬时受体电位阳离子通道M亚族成员6(TRPM6)表达下调,使肾脏和胃肠对Mg2+的重吸收降低,Mg2+排泄进而增多,血液中Mg2+降低[7-8];另一方面,近端DCT细胞萎缩致使尿液中Mg2+排泄增多,也使GS患者血液中Mg2+浓度降低[9]。GS患者出现低尿钙一部分原因是DCT容量不足,进而使得近端肾小管继发钙离子被动吸收增加,故其尿钙排泄减少。另外,NCCT蛋白缺失所产生的电化学梯度,使基底膜侧的Ca2+重吸收入血增多,顶膜侧DCT段的钙离子通过瞬时受体电位阳离子通道V亚族成员5(TRPV5)介导的钙离子进入细胞增加[8,10]。传统观点认为低镁血症、低尿钙症是区分GS和BS的有效手段,但研究发现少数GS是由定位于染色体lp36区CLCNKB基因突变导致其编码的位于髓袢升支粗段和DCT上皮细胞的基底膜侧的Cl-通道蛋白CLC-Kb功能障碍[11],而典型BS与编码氯通道CLC-Kb的CLCNKB基因突变有关,因此两者常发生表型的重叠与交叉。最新研究发现,CLCNKB、KCNJ10、FXYD2、HNF1B基因突变间接降低NCCT活性,也会出现GS类似表型,对于Na+消耗性肾小管疾病患者的遗传学研究已发现,MT-TI/MT-TF、KCNJ10/KCNJ16、ATP1A1/FXYD2、CLCNKB基因突变,这些新发现也强调了细胞代谢和基底膜电位在DCT中Na+重吸收的重要性[1]。

2017年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发表了GS 的专家共识与指南[12],支持GS诊断的指标:(1)慢性低血钾(血清K+<3.5 mmol/L,排除使用降钾类药物)合并肾脏排钾增加(随机尿中尿钾/尿肌酐大于2.0 mmol/mmol);(2)代谢性碱中毒;(3)低血镁(血Mg2+<0.7 mmol/L)伴肾脏排Mg2+增加(Mg2+排泄分数大于4%);(4)低尿钙(成人随机尿中尿钙/尿肌酐小于0.2 mmol/mmol);(5)血浆肾素水平或活性增高;(6)氯离子排泄分数大于0.5%;(7)正常或偏低的血压;(8)肾脏超声未见明显异常,并且还要排除肾脏畸形或发育异常性疾病、出生前羊水过多、发病早于3岁、长期应用利尿剂或缓泻剂和长期高血压病史等。临床上诊断GS“金标准”是SLC12A3基因中发现纯合突变或复合杂合突变,其诊断敏感性为90%～100%,特异性为100%[11-12]。

目前尚无治疗GS的特异性方法,《Gitelman综合征诊疗中国专家共识(2021版)》[5]指出GS治疗方法主要包括终身电解质替代治疗和基于发病机制的治疗,鉴于GS患者需长期口服药物治疗,因此GS的管理应实行个性化治疗并要求医生长期随访追踪,其目标血K+≥3.0 mmol/L、目标血Mg2+≥0.6 mmol/L,患者应每4～6个月至肾内科和内分泌科随诊1次,评估其电解质、靶器官受累等情况。临床实践中,作者发现绝大部分GS患者病情较轻,确诊该病后复诊常常不规律、不及时,依从性较差。但近年来前瞻性研究表明,GS患者的生活质量大不如以前,甚至文献报道患者终末期阶段有发展为肾功能衰竭、心源性猝死的可能[1,11]。

综上所述,结合患者病史及既往在本院血K+及血Mg2+波动情况,本研究中患者为病史长达3年、血液中Mg2+正常、症状隐匿缺乏特异性,排除引起GS继发性因素后,最终通过基因检测发现为复合杂合突变,其基因突变位点为c.1567G>A:p.(Ala523Thr)、c.2543A>T:p.(Asp848Val)。住院期间嘱患者高钾、高钠饮食,予“氯化钾缓释片1 g每天3次口服、静脉补钾”后,低钾血症得到了有效治疗。最后本文结合GS的病理生理机制和诊断标准进行全面分析,以期在临床实践中发现不明原因低钾血症对其诊疗有一定的参考作用。