阿立哌唑联合丙戊酸钠对躁狂症患者神经内分泌指标的影响及疗效分析

刘新章 江连 翟绍征

躁狂症是现代双相情感障碍概念的先驱，是一种单独的、循环性精神病[1]。近年来躁狂症的发病率逐年上升[2]。因而，躁狂症已经成为临床工作者关注的热点疾病之一。目前，临床对躁狂症的治疗以药物治疗方案为主，其中丙戊酸钠是常用的药物之一[3]。然而，随着进一步探索，发现药物联合使用后的疗效远远高于单一药物。氯丙嗪联合丙戊酸钠是目前临床使用最为广泛的治疗方案，对躁狂症患者的病情有较好的控制效果，但是药物不良反应非常明显，部分患者很难坚持用药[4]。阿立哌唑作为一种新型的抗精神药物，药物不良反应较低[5]。但是现有研究多以患者用药后躁狂症状的改善情况为主，尚未有研究探究阿立哌唑对患者神经内分泌指标是否同样具有良好的作用效果。因而，本研究分析阿立哌唑联合丙戊酸钠对躁狂症患者神经内分泌指标及疗效的影响，期望为提高临床疗效提供参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取宜春市第三人民医院2021 年1—12 月收治的躁狂症患者80 例为研究对象。纳入标准：（1）均符合加拿大最新发布的双相障碍管理指南中关于躁狂症的诊断标准[6]；（2）贝克-拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）评分在6 分及以上[7]；（3）年龄≥18 岁。排除标准：（1）对研究用药无过敏史；（2）肝、肾功能异常；（3）合并其他精神类疾病。以随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各40 例。所有入组患者的家属均签署《知情同意书》。研究通过本院医学伦理委员会审批。

1.2 方法

两组患者均予以丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）[商品名：德巴金，生产厂家：赛诺菲（杭州）制药有限公司，批准文号：国药准字H20010595，规格：0.5 g]口服，每日3 次，第1 周，每次15 mg/kg，第2 周，每次剂量增加至20～30 mg/kg，第3 周每次剂量维持在30 mg/d，共计服用4 周。除此之外，定期监测患者的心脑电图、肝肾功能、血常规。若患者治疗期间发生药物不良反应，可以视情况为患者增加普萘洛尔及氯硝西泮。对照组：在丙戊酸钠用药基础上增加盐酸氯丙嗪片（生产厂家：常州康普药业有限公司，批准文号：国药准字H32022161，规格：25 mg）口服，每日3 次，第1 周每次1、2 片；第2 周开始，每日总剂量增加至18～24 片，若患者在此剂量下躁狂症状有所缓解，可将每日剂量缩减至4～6 片，共计服用4 周。观察组：在丙戊酸钠用药基础上增加阿立哌唑口崩片（商品名：博思清，生产厂家：成都康弘药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20060521，规格：5 mg）口服，每日1 次，第1 周每日1 片；第2 周开始，每日2 片，随后根据患者的疗效和耐药性，增加每日剂量，但最高日剂量为6 片，共计服用4 周。

1.3 观察指标及判定标准

（1）躁狂症状：治疗前、治疗2、4 周后分别采用BRMS 评分对患者的躁狂症状进行评价，该评分共计11 项内容，每项内容均以0～4 分表示，总分0～44 分。根据患者总分所属范围的不同，将患者划分为无症状（0～5 分）、有症状（6～10 分）、有中度症状（11～22 分）、有严重症状（>22 分）4 个等级。（2）临床疗效：根据患者治疗前后BRMS 评分的差值，将药物的治疗效果分为显效（>70%）、有效（30%～70%）、无效（<30%）三个层级。除无效外所有患者例数占本组总例数的百分比即为治疗总有效率。差值=（治疗后BRMS 评分-治疗前BRMS 评分）/治疗前BRMS 评分×100%。（3）神经内分泌指标：治疗前、治疗4 周后分别于患者空腹状态下抽取静脉血5 mL，并以3 000 r/min 的速度离心15 min，静置，取上层清液，采用放射免疫法检测患者血清中三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、促 甲 状 腺 激 素（thyroid stimulating hormone，TSH）、皮质醇（cortisol，Cor）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平。试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。（4）不良反应：记录两组患者治疗过程中药物不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 21.0 统计学软件进行分析和处理，经正态性检验，计量资料以（±s）表示，以独立样本t 检验完成组间比较，以配对样本t 检验完成组内两两比较；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

对照组男25 例，女15 例；年龄18～50 岁，平均（32.19±2.97）岁；病程3～55 个月，平均（28.37±4.21）个月。观察组男23 例，女17 例；年龄18～49 岁，平均（32.11±2.93）岁；病程3～60个月，平均（28.45±4.17）个月。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较

观察组治疗总有效率高于对照组（χ2=5.165，P=0.023），见表1。

表1 两组治疗效果比较[例（%）]

2.3 两组BRMS 评分比较

治疗前，两组BRMS 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后不同阶段，两组BRMS 评分均显著低于治疗前，且观察组同时期均显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组BRMS评分比较[分，（±s）]

表2 两组BRMS评分比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P<0.05；#与本组治疗2 周后比较，P<0.05。

组别 治疗前 治疗2 周后 治疗4 周后对照组（n=40） 14.70±1.57 11.35±1.08* 8.53±1.01*#观察组（n=40） 14.78±1.83 9.40±1.13* 6.88±0.65*#t 值 -0.196 7.914 8.682 P 值 0.845 <0.001 <0.001

2.4 两组神经内分泌指标水平变化比较

治疗前，两组患者T3、Cor、ACTH 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗4 周后，两组T3、Cor、ACTH 水平均显著低于治疗前，且观察组均显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组神经内分泌指标水平变化比较（±s）

表3 两组神经内分泌指标水平变化比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 T3（nmol/L）Cor（nmol/L）ACTH（ng/L）治疗前 治疗4 周后 治疗前 治疗4 周后 治疗前 治疗4 周后对照组（n=40） 1.52±0.28 1.29±0.13* 354.26±9.83 313.95±9.54* 71.47±4.38 52.65±4.32*观察组（n=40） 1.47±0.29 1.13±0.13* 349.79±10.94 288.64±9.52* 73.12±5.23 41.83±3.29*t 值 0.762 5.511 1.924 11.877 -1.524 12.595 P 值 0.448 <0.001 0.058 <0.001 0.132 <0.001

2.5 两组药物不良反应发生情况比较

观察组治疗期间主要药物不良反应为食欲降低、恶心呕吐、头晕头痛，总发生率为10.00%（4/40）；对照组治疗期间主要药物不良反应为心电图异常、食欲降低、恶心呕吐、头晕头痛，总发生率为27.50%（11/40）。观察组不良反应发生率显著低于对照组（χ2=4.021，P=0.045）。

3 讨论

由于躁狂症患者家族史并不明显，复发率较低，对锂盐预防反应不佳，情绪更为旺盛，心血管疾病死亡率更高等特点，与常规的双相障碍仍旧有所不同[8]。因而，现在已经将其重新划分为心境障碍的一个独立单元。心境障碍躁狂症因其起病急、病情进展快、反复发作，短期内即表现出思维奔放、睡眠需求少、冲动的鲁莽行为等明显症状，且严重威胁患者身体健康等特点[9]。因而，必须得采用有效的治疗措施，在短期内帮助患者控制病情的进一步发展。

本研究结果显示，观察组患者治疗总有效率、药物安全性及用药后的BRMS 评分均显著优于对照组，与张志勇等[10]研究结果一致。提示，阿立哌唑联合丙戊酸钠能提升躁狂症患者临床治疗有效率，降低药物不良反应，并在短期内缓解患者躁狂症状。分析其原因在于，丙戊酸钠是一种针对精神类疾病的情绪稳定剂，主要通过抑制γ-氨基丁酸受体活性，负性调节谷氨酸神经兴奋性，进而达到提升脑内γ-氨基丁酸，降低机体兴奋性，最终起到改善患者躁狂症状的作用[11]。与此同时，丙戊酸钠还具有保护神经、促进神经再生，抵抗躁狂的作用[12]。但是，单独的情绪稳定剂对于心境障碍躁狂症患者而言，起效较慢，无法在短期内实现对患者躁狂症状的控制[13]。而且，一旦过度增加患者服用剂量，药物的不良反应会加重，更不利于躁狂患者病情的稳定。因此，临床在使用丙戊酸钠治疗躁狂症时，往往需要联合使用抗精神类药物，如氯丙嗪。然而，临床实践证明，联用氯丙嗪后，患者的药物不良反应发生率依旧很高。因此，有必要继续探索，为躁狂症患者选取更加合适的治疗药物。阿立哌唑是一种既可以激动多巴胺受体，又可以调节γ-氨基丁酸A 受体的非典型性抗精神疾病类药物。因此，阿立哌唑不仅可以平衡机体内多巴胺的分泌水平，还能增加丙戊酸钠对γ-氨基丁酸的调节作用[14-15]。

本研究结果还显示，观察组患者治疗后T3、Cor、ACTH 水平均低于对照组，这与贾四杰[16]的研究结果一致。提示，阿立哌唑联合丙戊酸钠能改善躁狂症患者机体内神经内分泌指标的水平。分析其原因在于，T3水平与下丘脑-垂体-甲状腺轴直接相关；Cor、ACTH 水平与下丘脑-垂体-肾上腺轴直接相关。现有研究发现，下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的改变均与心境障碍躁狂症患者有密切关系[17-18]。而阿立哌唑既是一种多巴胺受体双向调节剂，也是一种5-羟色胺受体稳定剂，因而对下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的影响较小，不会诱发机体发生明显的内分泌紊乱现象[19]。

综上所述，阿立哌唑联合丙戊酸钠能提升躁狂症患者临床治疗效果，减轻患者躁狂症状，缓解药物不良反应，而其作用的机制可能与改善躁狂症患者神经内分泌水平有关。