绒毛膜羊膜炎发病机制及临床管理的研究进展

耿晓萌，史宝海，李玉

1.青岛大学附属泰安市中心医院儿童内科，山东泰安 271000；2.泰安市肿瘤防治院放疗五科，山东泰安 271000

早期生命事件可对新生儿结局产生重大影响，目前最引人关注的是炎症暴露带来的长期影响。绒毛膜及羊膜为发育中的胎儿提供保护、营养和内分泌支持。绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis, CA）对发育中的胎儿影响深远，是早产及死亡的主要风险因素。CA 是羊膜内炎症的证据，而不一定是羊膜内感染。羊膜内炎症具有两种不同的表型，感染性炎症羊水中含微生物；无菌性炎症羊水不含微生物，炎症反应轻微。胎膜早破、胎膜完整的自发性早产及短宫颈存在无菌羊膜内炎症，比羊膜内感染更常见[1-2]。无菌羊膜内炎症与羊膜内感染临床危害相似，在临床同样需引起重视。CA 在孕产妇中发病率高，且对子代的健康产生深远影响。本文重点介绍CA 定义、病原微生物和感染途径、临床管理等方面的新进展。

1 绒毛膜羊膜炎的定义

宫内感染包括CA、脐带炎。CA 分为临床型（clinical chorioamnionitis, CCA）和亚组织型（histologic chorioamnionitis, HCA）。CCA 的诊断依据是母体发热、母体或胎儿心动过速、子宫压痛、羊水异味、C-反应蛋白升高等[3]，其余大部分为HCA。CA指绒毛膜和/或羊膜的炎症或感染，因微生物侵入羊膜腔和损伤相关分子模式或警报素而引发。

CA 的特征是母体的中性粒细胞在趋化因子的作用下迁移到绒毛膜和羊膜[4]，表现为绒毛膜和/或羊膜内的炎症。当炎症细胞渗透胎盘的绒毛树，称为急性绒毛炎；浸润涉及脐带结构称为急性脐炎，构成胎儿炎症反应综合征（fetal inflammatory response syndrome, FIRS）。急性脐炎与FIRS 的组织学特征相对应；FIRS 同样存在于无菌羊膜内炎症。

2015 年美国国家儿童健康和人类发展研究所专家小组研讨会将CA 定义为“宫内炎症或感染或两者兼有之（intra-amniotic inflammation or infection or both, Triple I）”[5]，分为以下3 种情况。

①孤立性母体发热：口腔测温，体温≥39.0℃一次即诊；若38.0℃＜体温＜39.0℃，30 min 内复测，复测体温≥38.0℃为发热。

②疑似“Triple I”：没有明确病因的发热加以下任何一种：基线胎儿心动过速（＞160 次/min，持续≥10 min）；在没有皮质类固醇的情况下，母体白细胞计数＞15 000/mm3；宫颈口有明确的脓性液体。

③确诊“Triple I”：疑似“Triple I”加以下一项或多项：羊膜腔穿刺术—证实革兰氏阳性菌感染；羊水低糖或微生物培养阳性；胎盘病理学显示感染。

2 绒毛膜羊膜炎的发病机制

2.1 病原微生物

CA 通常是由毒性相对较低的微生物引起，是一种多菌非传统感染性疾病，孕妇和胎儿常没有典型的症状。解脲脲原体是引起CA 的主要病原菌，垂直传播程度从18%～88%，与胎龄成反比。在胎盘检测出微生物的病例中，解脲脲原体比例达60%。作为引起CA 的常见病原体之一，B 族链球菌（group B streptococcus, GBS）在阴道定植的总患病率为18%，越来越受到关注[6]。此外，阴道加德纳菌、梭杆菌属、B 族链球菌、乳酸杆菌属、拟杆菌属也是常见的病原微生物[7]。细小病毒B19、巨细胞病毒、风疹和疱疹病毒、弓形虫、梅毒、塞卡病毒、梅毒螺旋体、疟原虫等也有报道[8]。真菌，特别是白色念珠菌，也可导致CA。

2.2 感染途径

下生殖道的微生物逆行引起的上行性感染是羊膜内感染最常见的途径。另外，血源性传播、经腹膜腔经输卵管的逆行接种以及侵入性医疗操作（如多次阴道检查）时的意外引入也是引起CA 的途径。

目前观点认为阴道微生态失调会增加CA 的可能性：阴道和口腔微生物群变化增加早产和不良新生儿结局风险，以阴道乳酸杆菌缺乏，加德纳菌或解脲脲原体升高为特征的阴道生态失调易导致早产[9]。严重CA 的胎盘微生物组研究显示，解脲脲原体和GBS 的丰度高，而乳酸杆菌的丰度很低，在一定程度上证明了严重CA 和细菌种类之间有很强的相关性[10]。总之，阴道生态失调似乎会增加上行性感染和CA 的可能性。

3 绒毛膜羊膜炎的临床管理

CA 对母婴健康影响深远，增加早产、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）[11]、脑室内出血与脑瘫等风险，有效的预防策略和产后干预措施降低母婴并发症是共同的目标。目前CA 的主要治疗方法包括抗生素、退热剂、产前皮质类固醇、硫酸镁治疗；N- 乙酰半胱氨酸（Nacetylcysteine,NAC）、干细胞、免疫调节等有望成为CA 的有效干预措施。

3.1 抗生素治疗：绒毛膜羊膜炎的主要治疗手段

3.1.1 抗生素治疗开始时间 诊断为CCA 时，建议孕妇产时开始使用抗生素，可降低子代肺炎、早发型败血症的发生率及住院时间，同时可降低产妇产后住院时间及发热天数；剖宫产时，术前用抗菌溶液清洁阴道可降低术后感染的发生率[12]；产后使用抗生素对子宫内膜炎和伤口感染风险无显著影响[13]。

3.1.2 抗生素和治疗方案的选择 针对CA 最常用方案是：氨苄西林联合庆大霉素；其次为氨苄西林/舒巴坦；剖宫产患者在脐带钳夹时即接受单剂量克林霉素。青霉素过敏者，可使用克林霉素或万古霉素或红霉素代替氨苄西林[14]。

解脲脲原体是引起CCA 最常见的微生物，在标准经验性抗生素治疗无明显改善时，强烈建议将解脲脲原体视为感染的原因，静脉使用头孢曲松和甲硝唑，同时口服克拉霉素[15]。

对于诊断为CCA 且孕龄≥34 周时，推荐产时抗生素；阴道分娩或剖宫产后可能没有必要使用抗生素。然而，若在分娩后使用抗生素，单剂抗生素似乎与多次使用效果相近，均可降低产妇感染的风险。产妇产后持续发热或败血症时可能需要更长时间的抗生素治疗。对于孕龄＜34 周诊断为CCA时，需要进一步评估、确定最合适的抗生素治疗方案。

目前针对产前暴露于CA 的子代抗生素治疗可参考美国国家儿童健康和人类发展研究所专家小组研讨会定义的“孤立性母体发热”、疑似“Triple I”、确诊“Triple I”以及子代患儿出生胎龄和临床评估来指导。

3.1.3 抗生素治疗持续时间 目前指南建议子代足月儿在等待血培养阴性结果期间使用36 h 的抗生素。当细菌培养为阴性时，有必要进行再评估以指导临床实践中的治疗时间。在大多数外观良好特别是血培养呈阴性时，无论实验室数据如何“异常”，没有足够的证据表明需使用抗生素超过48 h。对于母体在分娩前接受广谱抗生素治疗的新生儿，需要更多的研究来认识新生儿血培养的有效性，这是使用抗生素治疗5 d 或更长时间的常见原因。

3.2 退热剂

对乙酰氨基酚是CCA 孕妇最常推荐的退热剂，给药方式可为口服、直肠或静脉给药，静脉给药生物利用度高、起效快。未来有必要进行大规模的随机对照试验，评估对乙酰氨基酚对CCA 发热以及母婴结局的影响。

3.3 皮质类固醇

产前皮质类固醇的使用是围产期保健的一个重大进步，暴露于CA 可改善母婴结局。尽管存在争议，但目前没有一个主要研究提供产前使用皮质类固醇不利于孕妇和婴儿的数据。近年来，更多的研究支持使用皮质类固醇[16]。

产前皮质类固醇可显著下调炎症反应，早期和晚期使用均能显著降低BPD 的风险。CA 的孕妇接受任何次数（≥1 次）的产前皮质类固醇，可降低新生儿病死率及败血症的风险[17]；胎膜早破伴早产风险时，可显著降低子代死亡、呼吸窘迫综合征和颅内出血的风险[18]。尽管大多数只接受一次产前皮质类固醇，与未接受相比，婴儿死亡以及神经发育不良的风险显著降低[19]。Meta 分析显示，34 周前诊断为CA 的孕妇应用皮质类固醇，可显著降低新生儿死亡和其他不良结局风险。

对于7 d 内有早产风险的孕妇，在24 周≤胎龄＜34 周给予单一疗程的产前皮质类固醇已达成广泛共识；对于23 周≤胎龄＜24 周时也可以考虑使用产前皮质类固醇[20]。即使是在分娩前24 h 使用，仍可降低新生儿死亡的风险。最近一项前瞻性队列研究显示，分娩前接受皮质类固醇可降低子代病死率，接受时间不同影响病死率：分娩前3 h、3～5 h 及6～12 h 接受，病死率分别下降26%、37%、51%[21]。

总之，对CA 患者至少使用一次产前皮质类固醇，即使是产前3 h 使用，对新生儿仍有益，不会增加败血症或其他不良新生儿结局的风险。

3.4 硫酸镁

CCA 合并早产风险的孕妇产前使用硫酸镁，可以降低子代脑瘫发病率，但最佳胎龄存在争议；在不同胎龄的亚组之间使用硫酸镁，治疗效果无明显差异。Meta 分析同样认为：硫酸镁对胎儿的神经保护与使用时胎龄之间无显著相关性[22]。

约90%的CCA 患者在诊断后12 h 内分娩，平均4～8 h。目前关于硫酸镁给药到分娩时间间隔的亚组Meta 分析显示，间隔＜4 h、4～＜12 h 及≥12 h，硫酸镁对脑瘫的保护作用相近（P＞0.05）[23]。

总之，目前的证据支持对24 周≤胎龄＜34 周的CCA 患者在产前使用硫酸镁治疗；23 周≤胎龄＜24周之间也可考虑使用。但不建议为全程使用硫酸镁进行胎儿神经保护而延迟分娩。

3.5 产前暴露于CA 新生儿的有希望的干预措施

3.5.1 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸（N-acetly cystenine, NAC）是一种抗氧化剂和抗炎剂，目前动物实验表明：NAC 对产前炎症暴露引起的新生大鼠脑损伤具有显著的神经保护作用[24]。新生儿使用NAC 在脑血管调节、降低促炎性血管内皮生长因子及增加抗炎性白介素-1 受体拮抗剂方面，显示出有益的效果，且未发现不良反应。近期临床研究表明：诊断为CA 的孕妇产前使用NAC，有希望降低子代病死率和BPD 的发病率[25]。目前NAC 尚未在临床大规模使用，需要更大规模的临床试验探索其安全性和有效性。

3.5.2 干细胞：一种有前途的潜在神经保护和神经修复治疗方法 CA 引起的早产儿脑损伤，异体细胞治疗可能是最合适的[26]。间充质干细胞和内皮祖细胞的靶向细胞治疗可能有利于CA 导致的早产儿脑损伤的潜在靶向治疗，使用上述两种细胞可能通过限制炎症性脑损伤及促进神经修复过程以改善神经发育结果。炎症可导致白质和灰质损伤，在早产儿脑损伤中是一个关键角色，间充质干细胞、基质细胞分泌的细胞外囊泡可能通过预防神经细胞死亡、恢复白质微结构、减少胶质细胞增生和改善长期功能而成为治疗早产儿脑损伤的新选择[27]。然而，目前关于干细胞的神经保护和修复作用观点不一致，尚未在临床广泛使用。

3.5.3 免疫调节 免疫调节的治疗策略包括调节母体免疫反应[28]。另外，有希望通过干预母体阴道微生物群来调节免疫失调导致的早产和其他严重并发症[29]，但目前尚未在临床上投入使用。新策略应能够更好地预测CA，并可能使用包括母体代谢组学、蛋白组学、免疫组学等综合方法定义和描述风险患者。

总之，目前CA 的治疗及新生儿围产期治疗策略均能在一定程度上降低母婴不良预后，但不建议为完成整个疗程，延迟分娩。上述治疗方案大都是针对疾病过程中与特定疾病相关的特定方面，还不能从根本上减轻大多数疾病的家庭及社会负担。未来，需要更多的研究来证实预防和治疗新策略的有效性和安全性，以期造福于更多的孕产妇及新生儿。