伏诺拉生与阿莫西林二联方案根除幽门螺杆菌的真实世界研究Δ

黄元龙 ，左后东 ，毛本红 ，赵 薇 ，张 英 ，李亚雄 ，应 吟 ，甘 露 （.成都新华医院消化内科，成都 60067；2.成都新华医院放射科，成都 60067；3.川北医学院附属医院放射科/四川医学影像学重点实验室，四川 南充 637000）

目前，国内外诊治共识均将幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，HP）感染定义为一种感染性疾病[1]。HP感染者几乎都存在慢性活动性胃炎，部分患者后期还会出现消化性溃疡、HP 相关消化不良、肠型胃癌等症，所以在无抗衡因素的情况下，临床均建议根除HP[2]。HP 感染的初次治疗方案众多，从传统的三联方案、非铋剂四联方案到现在的含铋剂经典一线四联方案，但临床实践显示，上述方案均存在副作用大、耐药率高、根除率低和患者依从性差的问题[3―4]。因此，如何高效进行HP根除治疗一直是临床相关研究的热点。

抗生素敏感性和胃液pH是影响HP根除率的2个关键因素，传统三联及四联治疗方案中除阿莫西林外，其余抗生素普遍存在耐药率高、不良反应多、可及性差等不足，难以基于抗生素本身进行治疗方案优化，故有必要以提高胃液pH 为切入点去挖掘新的HP 根除治疗方案[5]。双重疗法由大剂量质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）联合大剂量阿莫西林组成，因具有较好的疗效而受到临床关注[6]。PPI 的抑酸强度及抑酸持续时间对HP 的根除治疗起到了至关重要的作用，但现有研究发现，PPI存在抑酸持续时间短、仅对活性质子泵有抑制作用、药效易受食物影响等缺点，难以维持HP根除治疗所需的胃液pH[7]。近几年，新型钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blocker，P-CAB）——伏诺拉生（vonoprazan）在反流性食管炎、十二指肠溃疡等酸相关疾病的治疗中均表现出较好的效果，备受学者关注。与PPI 相比，伏诺拉生具有首剂全效、强效持久抑酸、半衰期长、不良反应发生率低和患者依从性好的等优点[8]；同时临床实践证实，伏诺拉生联合阿莫西林的多频次给药双重疗法，以及联合克拉霉素的多频次给药三联疗法，对HP 感染初次治疗患者具有较好的疗效[9]，但PCAB的具体给药频次及剂量尚无确切标准，且尚缺乏针对单次常规剂量伏诺拉生联合阿莫西林二联方案的相关研究。基于此，本研究以HP 感染初次治疗患者为对象，综合考虑伏诺拉生的半衰期和抑酸时长，以经典的含铋剂四联疗法为对照，评价常规剂量伏诺拉生（每天1次）联合常规剂量阿莫西林（每天2次）二联方案的有效性、安全性及经济性，以期为HP感染初次治疗患者提供更多的选择。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究运用真实世界的前瞻性队列研究方法进行试验设计，并在中国临床试验注册中心预注册（注册号ChiCTR2200057709）。

1.2 纳入与排除标准

收集2021年7月至2022年7月在成都新华医院（以下简称“我院”）消化内科门诊就诊的HP感染患者，并按如下标准进行筛选。

（1）纳入标准包括：①年龄18～75 岁；②确诊HP 感染且初次接受治疗；③性别不限。HP 感染确诊包括碳-13/碳-14尿素呼气试验阳性、胃镜活检快速尿素酶试验阳性、组织病理学检测阳性、HP血清IgG抗体阳性[10]。

（2）排除标准包括：①治疗前4 周服用过抗生素、铋剂或治疗前2周服用过抑酸药[包括PPI、组胺H2受体拮抗剂、P-CAB]的患者；②明确对阿莫西林、呋喃唑酮、铋剂过敏的患者；③妊娠期、哺乳期患者；④有严重肝功能、肾功能不全，心力衰竭，精神疾病的患者；⑤有胃恶性肿瘤、胃手术史及消化性溃疡伴出血、穿孔的患者。

1.3 治疗方案

本研究涉及2 种治疗方案，分别为伏诺拉生+阿莫西林二联方案（简称“VA 方案”）和含铋剂的四联方案（简称“LJAF方案”）。其中，VA方案为伏诺拉生20 mg，每天1 次+阿莫西林1.0 g，每天2 次，疗程14 d；LJAF 方案为雷贝拉唑20 mg，每天2 次+胶体果胶铋200 mg，每天2 次+阿莫西林1.0 g，每天2 次+呋喃唑酮100 mg，每天2 次，疗程14 d。纳入患者根据其用药意愿接受相应治疗（即VA 组和LJAF 组），所用药品的基本信息见表1。

表1 所用药品的基本信息

1.4 结局评价

试验过程中，医护人员向每位患者提供1 张药品清单并交代服药期间注意事项；患者添加医师电话并加入科室患教微信群；医师详细记录每位HP 感染患者的治疗结局、不良反应及药品费用等信息。

1.4.1 疗效评价

VA 组和LJAF 组患者均在治疗结束4 周后进行碳-13/碳-14 尿素呼气试验，若结果为阳性判定为HP 根除失败，结果为阴性则判定为HP根除成功；同时，选择3种临床研究分析方案对比两组患者的HP 根除率，包括意向治疗（intention-to-treat，ITT）分析、改良的意向治疗（modified intention-to-treat，MITT）分析和按方案治疗（per-protocol，PP）分析，其对应HP根除率分别为根除者例数与所有接受治疗者例数的百分比、根除者例数与排除依从性差者后接受治疗者例数的百分比和根除者例数与完成随访复查者例数的百分比[10]。

1.4.2 安全性评价

观察VA 组和LJAF 组患者在治疗过程中出现的腹泻、恶心、皮疹、头晕、头痛等不良反应，并计算其不良反应发生率。

1.4.3 经济性评价

药品成本影响患者治疗的依从性，后者则与治疗效果密切相关，故临床在选择HP 治疗方案时需兼顾经济性，以保证真正的合理用药。在不同方案治疗效果基本相同的情况下，可采用最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）进行经济性评价，成本最小的方案即为最优方案；若治疗效果不等，则可采用成本-效果分析，以增量成本-效果比进行经济性评价[11]。

药物经济学的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本[12]。由于HP感染患者的治疗方案疗程较短且无需住院，加之纳入患者均居住在医院附近，故基本没有交通和食宿成本；同时，由于直接非医疗成本、间接成本和隐性成本测量困难，故本研究暂未将其纳入成本计算。最终，本研究只考虑了直接医疗成本，包括就诊的挂号费、检查费和药品费用。药品费用（元）＝药品单价（元）×治疗疗程药品总剂量。

与此同时，本研究通过假设药品价格上、下浮动15%来进行敏感性分析[13]。

1.5 伦理审批

本研究方案获得我院伦理委员会批准（批件号2021伦科研007），所有入选患者均知晓试验内容并签署知情同意书。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数或率表示，组间比较采用χ2检验。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 患者招募及基线资料比较

本研究共招募到128 例患者进行筛选，其中4 例拒绝参与、2例怀孕、2例近1个月内有抗生素服用史，故最终纳入120 例。VA 组58 例患者中，55 例完成试验，2 例失访，1 例因皮疹退出；LJAF 组62 例患者中，57 例完成试验，3例失访，2例因皮疹退出。两组患者的筛选流程见图1。

图1 两组患者的筛选流程

VA 组患者中，男性30 例、女性28 例，年龄19～73岁，平均（45.10±15.63）岁，包括慢性胃炎33 例、消化性溃疡10 例、无症状体检15 例。LJAF 组患者中，男性28例、女性34 例，年龄25～73 岁，平均（48.77±13.28）岁，包括慢性胃炎29 例、消化性溃疡15 例、无症状体检18例。两组患者的年龄、体重指数（body mass index，BMI）、性别、疾病组成、吸烟史、饮酒史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者的基线资料见表2。

表2 纳入患者的基线资料

2.2 两组患者HP根除率比较

ITT分析结果显示，VA组和LJAF组患者的HP根除率分别为86.2%、87.1%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；MITT分析结果显示，两组患者的HP根除率分别为89.3%、91.5%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；PP 分析结果显示，两组患者的HP 根除率分别为90.9%、94.7%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表3。

表3 两组患者HP根除率比较

2.3 两组患者不良反应发生率比较

用药过程中，VA 组患者发生过敏性皮疹1 例、恶心1例、腹泻2例，不良反应发生率为6.9%；LJAF组患者发生过敏性皮疹2例、恶心2例、头晕1例、腹泻2例、头痛2例，不良反应率发生率为14.5%。两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝1.801，P＝0.180）。所有患者的不良反应在停药后均消失，无严重不良反应发生。

2.4 两种治疗方案的经济性评价

根据前文结果，两种方案的疗效基本相同，遂采用CMA法进行经济性评价。

2.4.1 基础分析

统计两种治疗方案的药品费用、检查费和挂号费，作为直接医疗成本。经比较发现，VA 方案的总成本为340.9 元，低于LJAF 方案的373.5 元，提示VA 方案更具经济性。结果见表4。

表4 两种治疗方案的基础分析结果（元）

2.4.2 敏感性分析

假设药品价格上、下浮动15%，效果不变，进行敏感性分析，结果显示，敏感性分析结果与上述基础分析结果一致。结果见表5。

3 讨论

本研究纳入120 例HP 感染初次治疗患者进行前瞻性队列研究，评价常规剂量伏诺拉生（20 mg，每天1次）联合常规剂量阿莫西林（1.0 g，每天2 次）二联疗法的有效性、安全性及经济性。结果显示，VA 方案用于HP 感染初次治疗患者的疗效与LJAF方案相当，两者的HP根除率均在85%以上，且ITT、MITT、PP 分析结果基本一致，参照Graham 等[14]提出的HP 根除疗效分级标准，VA方案可达B 级（即良好）。另外，VA 方案仅有伏诺拉生和阿莫西林，其引发皮疹、恶性、腹泻等不良反应的概率与LJAF方案相当；CMA结果显示，VA方案的直接医疗成本为340.9 元，而LJAF 方案为373.5 元，故VA 方案的经济性更高。

Murakami 等[15]在日本进行了一项针对有胃或十二指肠溃疡病史的HP 感染患者的随机、双盲、多中心、平行研究，结果显示，含伏诺拉生的三联疗法（伏诺拉生20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 或400 mg，每天2 次，连续7 d）使用者的HP 根除率显著高于PPI 三联疗法（兰索拉唑30 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 或400 mg，每天2次，连续7 d）使用者（P＜0.05），二者的安全性和耐受性无明显差异（P＞0.05）。Furuta等[9]在一项回顾性研究中发现，伏诺拉生联合阿莫西林二联疗法使用者的HP 根除率可达94.4%（PP 分析）、92.9%（ITT 分析），与含克林霉素三联疗法使用者相当。Gao等[16]开展了一项针对HP感染初次治疗或多次治疗失败患者的真实世界研究，结果显示，由伏诺拉生联合阿莫西林组成的挽救性二联疗法可使患者的HP根除率达到92.5%，且安全性较高。上述研究结果与本研究相似，但本研究新增了经济性评价，发现在疗效和安全性相当的情况下，VA方案的经济性优于LJAF方案。

伏诺拉生是一种新型抑酸药，具有首剂全效、强效持久抑酸、一致性好和药物相互作用致不良反应发生率低等优点，可从临床、经济、依从性等多个维度让酸相关疾病患者获益[17]。不同酸相关疾病对胃pH的要求不同，以抗HP 治疗为例，当胃pH 超过6，胃内HP 处于繁殖状态，此时相关治疗药物才能发挥较好的HP 根除作用[5]。伏诺拉生可满足上述要求。本研究中，常规剂量的伏诺拉生（20 mg，每天1 次）可快速将患者胃pH 提升到6 以上，同时联合常规剂量的阿莫西林（1.0 g，每天2次）可使HP感染初始治疗患者拥有较好的HP根除效果，其有效性、安全性均与LJAF方案相当，且具有更好的经济性。

本研究存在以下局限性：（1）本研究的样本均来自同一家医疗机构，样本代表性还有待加强，尚需在不同区域医疗机构中开展重复和验证试验；（2）目前，国内外共识均不推荐在HP 感染治疗时进行药敏试验，但阿莫西林的耐药情况具有地域差异性，且VA 方案仅含1 种抗生素，故为验证其远期疗效，还是有必要进行相关药敏试验；（3）VA疗法的给药剂量、给药频次、疗程尚无统一标准，仍需深入探讨。

综上，常规剂量伏诺拉生（20 mg，每天1 次）联合常规剂量阿莫西林（1.0 g，每天2次）二联方案用于HP感染初次治疗患者的疗效和安全性与经典的含铋剂四联方案相当，且总成本更低，可作为该类患者临床治疗的选择方案之一。