临床药师参与1例左氧氟沙星致超敏反应的药学监护及文献分析Δ

殷欢莉，黄跃洲，罗 敏，张臣宇，秦 舟，唐文言，于 磊 （四川大学华西医院临床药学部，成都 610041）

氟喹诺酮类药物因口服生物利用度高、分布容积大、抗菌谱广、不良反应发生率低、价格低廉等而被广泛应用于临床。随着该药的普及，其罕见、严重的不良反应逐渐被报道，主要包括癫痫发作、肌腱病、关节病、超敏反应等[1]。药物超敏反应综合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS）为超敏反应中较为常见的类型[2]，其潜伏期较长，相关皮肤症状一般于用药后2～6周出现，且皮疹出现前常伴有瘙痒和发热（体温＞38 ℃）。DIHS 早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹、湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等，严重者可致剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症等[3]。有研究发现，DIHS常累及患者淋巴结、血液系统、肝脏和心脏，其发病率不详，致死率高达10%[2]。本文报道了临床药师参与1 例左氧氟沙星致超敏反应患者的治疗过程，并检索相关文献，以探讨左氧氟沙星致超敏反应的临床特点，旨在为临床安全用药提供参考。

1 个案分析

1.1 病例资料

患者，男性，27 岁，身高178 cm，体重87 kg，于2020年9月9日因“双耳道瘙痒13 d，皮疹9 d，发热1周”入四川大学华西医院心脏内科治疗。入院13 d 前（8月26日），患者因双耳道瘙痒于成都市第二人民医院就诊，予以盐酸左氧氟沙星滴耳液滴耳，并口服甲钴胺片和三七通舒胶囊，病情好转；8月29日，患者无明显诱因于脸部及大腿两侧出现荨麻疹样皮疹，于四川大学华西医院门诊就诊，停用盐酸左氧氟沙星滴耳液，予以硼酸冰片滴耳液、氯雷他定片等治疗后好转，同时仍间断服用甲钴胺片和三七通舒胶囊；9月2日，患者无明显诱因出现发热，体温最高达39.8 ℃，伴寒战、出大汗，于当地医院就诊，输注注射用头孢曲松钠后，患者发热停止；9月7日，患者静脉滴注左氧氟沙星注射液后，出现膝关节痛，伴四肢肌肉酸痛，脖颈、胸前和背部出现皮疹；9月8日，患者更换为静脉滴注盐酸莫西沙星注射液后，关节疼痛加重，躯干出现大量皮疹。

入院体格检查示体温38.6 ℃，心率104 次/min，呼吸20 次/min，血压75/111 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；咳嗽有痰，双肺叩诊呈清音，未闻及干湿啰音；心界正常，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；就诊时伴有胸剑突周围酸痛，持续无缓解，与进食无关，与呼吸有可疑关系。9月9日，患者辅助检查示心电图V3～V6 ST 抬高0.2 mV，入科心电图V3～V6 ST 抬高0.1～0.2 mV，心肌标志物肌酸激酶同工酶MB 12.88 ng/mL，肌钙蛋白T 656.7 ng/L，尿钠素2 208 ng/L，总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）201.00 IU/mL，白细胞计数12.52×109L－1，淋巴细胞计数0.81×109L－1。

入院诊断如下：（1）心肌炎；（2）发热待查。

1.2 主要治疗过程

9月9日，患者静脉滴注盐酸莫西沙星注射液400 mg，每天1 次抗感染。临床药师针对患者发热、全身皮疹等症状，建议排查其既往用药史、过敏史，排除可能致敏的药物。临床医师采纳建议。经风湿免疫科和皮肤科会诊，排除免疫性疾病，根据患者既往用药史分析，考虑药物性荨麻疹可能。

9月11日，患者心肌标志物检查示肌酸激酶同工酶MB 1.40 ng/mL，肌钙蛋白T 1 209.0 ng/L，白细胞计数6.67×109L－1，淋巴细胞计数1.11×109L－1。临床药师根据患者的临床特征，参考《欧洲皮肤不良反应标准量表》[4]，判断其可能为DIHS。临床医师根据临床药师的判断，考虑到氟喹诺酮类药物致超敏反应的交叉反应性较低，该患者可能已处于脱敏状态，故继续给予盐酸莫西沙星注射液抗感染、盐酸氨溴索注射液祛痰，必要时予以糖皮质激素及免疫球蛋白治疗。

9月12日，患者心肌标志物检查示肌酸激酶同工酶MB 1.13 ng/mL，肌钙蛋白T 677.3 ng/L，尿钠素433 ng/L，总IgE 299.00 IU/mL，白细胞计数6.28×109L－1，淋巴细胞计数1.28×109L－1。患者24 h 尿量较少，临床药师建议增加呋塞米片20 mg，每天1次+螺内酯片20 mg，每天1次利尿，其他用药方案不变。临床医师采纳建议。

9月14日，患者咳嗽未见好转，临床药师建议给予复方甘草口服溶液10 mL，每天3次止咳，其他用药方案不变。临床医师采纳建议。

9月16日，患者前脑性尿钠肽示阴性，肌钙蛋白T 14.6 ng/L，血常规、血培养、痰培养等未见异常。临床药师建议停用盐酸莫西沙星注射液，新增盐酸曲美他嗪片20 mg，每天3次改善预后。临床医师采纳建议。患者未再新发皮疹，原有皮疹、关节疼痛及肌肉酸痛均有缓解。

9月18日，患者出院，院外继续服用复方甘草口服液、螺内酯片和盐酸曲美他嗪片。临床药师嘱患者定期复查心肌标志物、肝功能、血脂、电解质，并行心电图、心脏超声等检查，若病情变化，及时就诊。

1.3 左氧氟沙星致超敏反应的关联性评价

临床药师根据《不良反应事件分析五项原则》和Naranjo 法[5]进行关联性分析：（1）患者在使用盐酸左氧氟沙星滴耳液的第4天出现皮疹伴瘙痒、发热；在静脉输注左氧氟沙星注射液的当天出现肌肉酸痛、关节疼痛，第2天出现关节疼痛加重，躯干部位大面积皮疹伴瘙痒、皮肤潮红等症状。（2）超敏反应为左氧氟沙星的已知不良反应，以皮疹较多见。（3）停药后给予抗过敏、抗感染治疗后症状好转。（4）患者同时使用盐酸左氧氟沙星滴耳液、甲钴胺片、三七通舒胶囊，不能完全排除甲钴胺片和三七通舒胶囊致超敏反应的可能；患者住院期间一直使用莫西沙星抗感染，症状逐步缓解，可排除莫西沙星所致的超敏反应，且免疫、病毒等相关检查未见异常，可排除免疫性疾病，考虑为药物性荨麻疹可能。Naranjo评分为4～5分，提示左氧氟沙星与超敏反应的关联性评价为“可能”或“很可能”。

2 文献分析

2.1 文献检索方法与资料提取

临床药师以“左氧氟沙星”“超敏反应”“不良反应”“皮肤反应”“levofloxacin”“hypersensitivity”“adverse reaction”“skin reactions”为中英文关键词，检索中国知网、维普网、万方数据、PubMed、Embase，检索时限均为建库至2023年3月。收集相关文献，提取患者性别、年龄、用法用量、过敏史、不良反应症状、干预与转归等信息。

2.2 纳入患者基本信息

最终纳入相关文献30 篇[6―35]，含本文患者在内共计31例。纳入患者的主要信息见表1。

2.3 左氧氟沙星致超敏反应的特点

2.3.1 患者基本信息

31例患者中，男性23例，女性8例；年龄20～87岁，其中50岁及以上18例；有7例患者既往有头孢类或喹诺酮类或磺胺类药物过敏史；除2 例（序号12、23）为手术预防性给药外，其余均为抗感染治疗。

2.3.2 用药情况

31例患者中，24例患者描述了左氧氟沙星的用法用量（1 例患者仅描述了用法），静脉给药的有14 例，口服给药的有9例，剂量均为0.1～0.6 g，给药频次为每天1～3 次，均在药品说明书规定范围内；2例患者为滴耳或滴眼。这表明左氧氟沙星致超敏反应与药物剂型、剂量无关，由此推测，该不良反应的发生是不可预测的或者非剂量依赖性的，按药理作用关系分型为B 型，即质变型异常[1]。

2.3.3 潜伏期

31 例患者中，3 例患者的潜伏期不详，28 例患者的潜伏期为用药后10 min～9 周，其中4 例患者为用药后30 min 及以内，20 例患者为用药后2.5 h～4 d，4 例患者为用药后6 d及以上。

2.3.4 不良反应类型

31 例患者中，7 例为固定性药疹，5 例为DIHS，5 例为多形性红斑，5例为中毒性表皮坏死松解症，3例为超敏反应，2 例为荨麻疹，2 例为大疱性皮疹，2 例为Stevens-Johnson综合征。

2.3.5 干预与转归

31 例患者中，3 例患者停药后好转，20 例患者停药并给予糖皮质激素（不含外用糖皮质激素）等治疗后好转，8 例患者停药并给予抗组胺类或外用糖皮质激素等治疗后转。5例患者为首次出现不良反应经停药和对症治疗好转后，再次使用又出现类似不良反应，经停药和对症治疗后又好转。

3 讨论

氟喹诺酮类药物致超敏反应的机制尚不明确。有研究认为，该类药物引起的超敏反应是由肥大细胞通过mas相关G蛋白偶联受体X2介导的[6]。本研究患者入院总IgE为201.00 IU/mL，提示IgE的升高可能与超敏反应的发生有关，但具体机制尚不清楚。盐酸左氧氟沙星滴耳液为局部用药，全身吸收少，引起过敏反应的可能性较小，加之该患者同时使用了甲钴胺片和三七通舒胶囊，故无法完全排除甲钴胺片和三七通舒胶囊所致超敏反应的可能。临床药师对该患者使用的药物再次溯源后判断，其超敏反应可能为盐酸左氧氟沙星滴耳液所致：该患者在首次使用盐酸左氧氟沙星滴耳液后出现了发热，经停药和对症治疗后好转，再次静脉使用左氧氟沙星注射液后，皮疹、关节疼痛等症状明显，这与超敏反应的特点相一致。根据《不良反应事件分析五项原则》和Naranjo 法，临床药师判断左氧氟沙星与超敏反应的关联性为“可能”或“很可能”。

笔者在前期筛选文献时发现，1 项队列研究的干预药物为氟喹诺酮类药物，但由于无法获取患者的具体信息，故未进行文献分析。本文献分析结果显示，31例患者中，男性23例，50岁及以上18例，用药后4 d及以内发生超敏反应24例，主要表现为DIHS、固定性药疹、多形性红斑等。

综上所述，超敏反应为左氧氟沙星较罕见的不良反应，多发生于用药后2.5 h～4 d，且以中老年男性患者的发生风险较高。临床使用左氧氟沙星前应详细询问患者的药物过敏史，当其出现无明显诱因发热、皮疹时，应及时停药并对症处理，保证患者用药安全、有效。