群体药代动力学软件对肾功能亢进与非亢进骨科术后患者万古霉素谷浓度、AUC0～24h的预测分析*

杨 浩，杜申道，熊 雄，刘长江**

1新疆医科大学第六附属医院 药学部，乌鲁木齐 830000；2新疆医科大学第六临床医学院 药学教研室，乌鲁木齐 830000；3新疆乌鲁木齐市米东区人民医院 药剂科，乌鲁木齐 831400；4新疆医科大学 药学院，乌鲁木齐 830017

手术部位感染是外科手术并发症和死亡的主要原因[1]。据估计手术部位感染在外科患者中发生率在2%～5%之间[2]，约占医疗相关感染的18%[3]。万古霉素成为临床治疗骨科术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的首选抗菌药物之一，但其治疗窗较窄，且易发生肾功能损伤。《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020 更新版）》[4]以及何娜等[5]对该指南的解读提示：推荐监测万古霉素血药谷浓度或24 h 药时曲线下面积（24 h area under the concentrationtime curve，AUC0～24h）以提高疗效和降低肾毒性（强推荐，可使用Bayesian 估计法或一级药代动力学公式计算AUC0～24h），此外还推荐万古霉素AUC0～24h的目标范围在400～650 mg·h·L-1（强推荐，中等质量证据）。美国卫生系统药剂师协会等于2020 年发布的修订共识指南中推荐AUC/最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）为400～600 mg·h·L-1，在该范围内万古霉素相关肾毒性降低，同时可以达到较好的抗感染疗效[6]。

目前，国内外对骨科术后患者使用万古霉素血药浓度的预测分析报道较少。万古霉素接近90%以原型通过肾脏清除，因此肌酐清除率对其血药浓度及AUC0～24h影响较大。唐莲等[7]研究发现，肾功能亢进（augmented renal clearance，ARC）患者在使用万古霉素的初始剂量较低时，其谷浓度达标率比肾功能正常患者更低。临床对骨科术后患者使用万古霉素的方案多采用经验性用药或群体药代动力学预测软件。刘雪姣等[8]发现pharmVAN 和SmartDose 软件对ARC 患者万古霉素初始给药方案稳态谷浓度的预测能力不佳。本研究将采用万古霉素剂量推荐和血药浓度预测系统（以下简称VBS 软件）和SmartDose 软件预测ARC 和非亢进（non-ARC）骨科术后患者万古霉素的谷浓度，采用SmartDose 和JPKD 软件预测AUC0～24h，并分析预测效果，为骨科术后患者合理使用万古霉素提供参考。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

收集2018 年1 月～2022 年12 月在我院骨科进行手术的患者。①纳入标准：在我院骨科进行手术救治的患者；接受万古霉素静脉输注治疗，并达到万古霉素血药稳态峰谷浓度；肌酐清除率≥60 mL·min-1；年龄≥18 岁。②排除标准：非静脉给药者；患有严重心脏、肺部疾病者；存在严重肝功能不全者；万古霉素血药浓度监测的采集时间不准确者。本研究获得新疆医科大学第六附属医院伦理委员会批准（审批号：LFYLLSC20230518-01）。

1.2 万古霉素血药标本收集及浓度测定

1.2.1 万古霉素血药标本及患者基本信息收集我院血药浓度监测药师核查万古霉素抽血时间。万古霉素滴注时间均为1 h，且均未采用负荷剂量方案。通过医院信息系统收集性别、年龄、体重、身高和身体质量指数（body mass index，BMI）等基本信息，并录入总蛋白、白蛋白、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、天冬氨酸氨基转移酶、谷氨酸氨基转移酶、血肌酐、血尿素、胱抑素C、视黄醇结合蛋白、万古霉素的单次给药剂量和给药间隔。肌酐清除率采用Cockcroft-Gault 法计算，BMI≥25 kg·m-2时采用校正体重[9]。将肌酐清除率≥130 mL·min-1者纳入ARC 组，将60 ≤肌酐清除率＜130 mL·min-1者纳入non-ARC 组。

1.2.2 万古霉素血药稳态峰、谷浓度测定 ①仪器：ADVIA Centaur CP 型全自动化学发光免疫分析仪（西门子股份公司）、80-2 型台式电动离心机（金坛市科析仪器有限公司）。②万古霉素：注射用盐酸万古霉素（商品名：稳可信，礼来日本制药有限公司，规格：0.5 g/支）；注射用盐酸万古霉素（商品名：来可信，浙江医药有限公司新昌制药厂，规格：0.5 g/支）。两种制剂的疗效和安全性具有一致性[10]。③万古霉素血药浓度监测的时间点[11，12]及检测方法：在输注万古霉素第4 剂前的30 min 和输注结束后的45 min 抽取静脉血约3 mL，分别记为谷浓度、峰浓度。将采集的血样通过离心机（3000 r·min-1，10 min）获取血清，并采用直接化学发光技术进行的竞争免疫测定方法检测峰谷浓度。

1.3 群体药代动力学预测软件

1.3.1 万古霉素谷浓度及表观清除率的预测 ①“VBS 软件”微信小程序由南京市鼓楼医院开发。进入界面后，输入患者疾病名称、性别、年龄、体重、血肌酐、白蛋白、给药剂量、给药间隔和静注时间等共10 项信息后，点击提交，最终得到谷浓度的预测值。②个体化SmartDose 软件由复旦大学附属华山医院开发，可通过登录个体化SmartDose（http://smartdose.cn/）网页版，在“初始方案”中录入患者年龄、体重、血肌酐值和性别等信息以及万古霉素给药时间间隔，可得到表观清除率（clearance，CL）；点击“自定义方案”，输入万古霉素的给药剂量及输注时间，可得到预测谷浓度。③JPKD 软件由中国台湾高雄医科大学开发，界面中选择“Bayesian method”方法后，录入患者的性别、年龄、体重、血肌酐、万古霉素的给药时间和剂量，以及1 次实际检测患者的血药浓度值后，可得到CL 值。

1.3.2 万古霉素AUC0～24h的预测和计算 通过AUC0～24h=D/CL 公式来计算AUC0～24h（D 为万古霉素日剂量，mg）。采用基于一级药代动力学公式[13]的计算方法计算AUC0～24h，公式如下：

古霉素每日给药频次

式中，C1和C2是测量的谷、峰值浓度，t1和t2分别是对应测量谷、峰值浓度的时间（以h 为单位），得出Ke。通过上述公式进行反向和正向外推得到理论峰浓度（Cmax）和谷浓度（Cmin），tinf是输注时间。

1.4 预测效果评价

预测万古霉素血药谷浓度、AUC0～24h，计算绝对权重偏差（APE）和相对预测误差（PE）[14]。APE（%）=（│预测值-实测值│/实测值）×100%，PE（%）=[（预测值-实测值）/实测值]×100%。效果评价：APE ＜30%时，认为预测效果良好。利用组内相关系数（intraclass correlation efficient，ICC）来评估预测值与实测值间的一致性，其中ICC ＜0.400，提示信度较差；ICC 系数＞0.750，提示信度良好。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件分析，两组数据比较符合正态分布的计量资料采用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，非正态分布时采用四分位间数表示，组间比较采用Mann-Whitney 法；多组数据比较，符合正态分布且方差齐时，可采用单因素方差分析；非正态分布时，采用Kruskal-Wallis 法。计数资料用率或百分比表示，当理论频数T ≥5 时用卡方检验的基本公式，检验统计量为χ2；理论频数1 ≤T ＜5 时用连续校正公式；样本量＜40 或理论频数T ＜1时，采用Fisher 确切概率法进行统计分析。ICC 分析选择“双向混合”，类型选择“一致性”进行分析。

2 结果

2.1 患者基本信息

最终纳入骨科术后患者75 名，其中non-ARC组53 名，ARC 组22 名。与non-ARC 组相比，ARC组患者年龄较小，血肌酐、血尿素、胱抑素C 水平明显降低，而肌酐清除率较高（P ＜0.05），见表1。

表1 两组患者基本信息

2.2 万古霉素峰、谷浓度及AUC0～24h

与non-ARC 组相比，ARC 组患者峰、谷浓度及AUC0～24h均明显降低（P ＜0.05），且两组AUC0～24h水平分布差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

表2 两组患者峰、谷浓度及AUC0～24h 比较[n（%）]

2.3 群体药代动力学软件预测万古霉素谷浓度

VBS 和SmartDose 软件在预测ARC、non-ARC组患者的谷浓度、APE、PE 间均无明显差异（P ＞0.05），且ICC 系数均＜0.750，提示信度欠佳，不适用于骨科术后患者万古霉素谷浓度的预测，见表3。

表3 群体药代动力学软件预测两组患者的谷浓度

2.4 群体药代动力学软件预测万古霉素AUC0～24h

JPKD 预测ARC 和non-ARC 骨科术后患者AUC0～24h的APE 均＜30%，且ICC 系数均＞0.750，提示信度良好，适用于ARC 和non-ARC 骨科术后患者万古霉素谷浓度的预测。而SmartDose 软件预测ARC和non-ARC 骨科术后患者AUC0～24h的APE 均＞30%，且ICC 系数均＜0.750，提示信度一般，见表4。

表4 群体药代动力学软件预测两组患者的AUC0～24h

2.5 ARC 与non-ARC 骨科术后患者的APE 分类中的给药方案比较

将JPKD 预测ARC 和non-ARC 骨科术后患者AUC0～24h的APE 值分为＜30%和≥30%两类，两组患者中，不同APE 分类之间单次给药剂量和给药间隔分布的差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表5。

表5 两组患者的APE 分类中的给药方案比较（n）

3 讨论

目前，临床治疗ARC 骨科术后患者的万古霉素给药方案并不明确。抗菌药物剂量不足可能会导致抗菌治疗失败、细菌耐药甚至死亡。因此，对于ARC 骨科术后患者给予合理的万古霉素给药方案显得尤为重要。吕春乐等[15]研究发现，与non-ARC组患儿相比，ARC 组患儿清除率增加，消除速率加快，消除半衰期缩短，谷浓度和AUC0～24h降低。本研究发现与non-ARC 组相比，ARC 患者的谷浓度和AUC0～24h均明显降低，与上述文献基本一致。本研究还发现，年龄在ARC 和non-ARC 两组患者间存在差异。文献报道[16，17]，与非老年患者相比，老年患者万古霉素谷浓度和AUC0～24h明显升高，而最佳万古霉素给药方案剂量较低，说明年龄与万古霉素血药浓度及AUC0～24h关系密切，可能与老年患者肾功能衰退有关。除了血流动力学因素外，陈海琴等[18]研究发现丙氨酸氨基转移酶在万古霉素不同谷浓度分组中具有明显差异。万古霉素属于中等蛋白结合率，夏岚等[19]研究发现ARC 合并低蛋白血症患者的万古霉素谷浓度全部未达标，提示关注ARC 的同时还需关注血清白蛋白水平。上述研究说明肝功能异常可对万古霉素血药浓度造成影响。因此，本研究对血流动力学及严重肝功能不全患者进行了排除。

VBS 和SmartDose 软件在预测万古霉素血药谷浓度时，前者需纳入患者血清白蛋白；而SmartDose软件主要针对的人群有新生儿、儿童、神经外科患者以及普通成年人和老年患者。张海波等[20]在对神经外科中枢神经系统感染患者的万古霉素个体化用药研究中，发现通过SmartDose 软件调整剂量可使万古霉素更快达到理想的血药浓度，优化治疗效果。然而，李学川等[21]研究发现VBS 软件和Smart-Dose 软件均不适用于烧伤患者万古霉素血药谷浓度的预测。此外，刘雪姣等[14]发现VBS 软件不适用于重症患者万古霉素稳态血药浓度的预测。上述文献报道提示，SmartDose 软件可能在预测神经外科患者万古霉素谷浓度要优于其他疾病的患者，如烧伤。VBS 软件纳入了血清白蛋白，对低蛋白血症的骨科术后患者万古霉素谷浓度的预测效果仍需进一步探索。本研究结果发现VBS 和SmartDose 软件对ARC 与non-ARC 骨科术后患者万古霉素谷浓度预测效果不佳，应建立适用于骨科术后患者的群体药代动力学模型。

目前推荐一级药代动力学公式或基于Bayesian软件来计算[22]。其中一级药代动力学公式需要万古霉素的稳态血药峰、谷浓度计算AUC0～24h。基于Bayesian 软件计算的万古霉素AUC0～24h至少需要1个谷浓度值来估算。一级药代动力学公式准确性较高，而基于Bayesian 软件仅需要1 个谷浓度值更为便捷[23]。本研究中发现JPKD 软件在预测ARC 和non-ARC 骨科术后患者的AUC0～24h准确度均较SmartDose 软件效果好。SmartDose 和JPKD 软件均采用的是Bayesian 方法，纳入患者的基础信息基本一致，不同点在于JPKD 软件纳入患者使用万古霉素给药后1 次的血药谷浓度值，而SmartDose 软件未纳入患者使用万古霉素后血药浓度，因此JPKD 软件在预测AUC0～24h的准确度上优于SmartDose 软件。此外，本研究结果显示JPKD 软件预测值与一级药代动力学公式计算AUC0～24h值较为接近，准确度较高，提示JPKD 软件可应用于ARC 和non-ARC 骨科术后患者万古霉素的方案制定。与一级药代动力学公式相比，JPKD 软件除了少1 次血药浓度监测外，其纳入的1 次血药浓度无需达稳态。因此，JPKD 软件不仅在经济学上体现了其优势，还在较早时间内准确预估患者AUC0～24h值，为万古霉素治疗方案调整争取更多的时间。本研究纳入的ARC 患者样本量较少，后续将进一步纳入ARC 骨科术后患者进行万古霉素AUC0～24h值的验证分析。本研究还发现经验性给药方案可能在ARC 和non-ARC 骨科术后患者JPKD 软件预测AUC0～24h值上无关联。

综上，本研究通过纳入ARC 和non-ARC 骨科术后使用万古霉素的患者，发现VBS 和SmartDose软件在预测谷浓度准确度较差，仍需建立适合中国人的骨科术后患者万古霉素群体药代动力学模型。另外，JPKD 软件在预测ARC 和non-ARC 骨科术后万古霉素AUC0～24h的准确性效果显著优于Smart-Dose 软件，且与一级药代动力学公式相比在临床中的应用优势明显，可推广使用。