肝移植患者围术期PBM 的建立与实施*

侯星羽 秦雯△ 海帆 李兵 普丽 宋松涛 陈刚 徐荣华

(昆明市第一人民医院1.输血科；2.麻醉科；3.肝胆胰科，云南 昆明 650011)

输血已成为临床治疗中的1 种主流、常见的治疗方法。输血既可以挽救生命，但同时也存在可能经输血传播疾病和输血不良反应等风险，有关输血和患者不良预后相关的证据也并不鲜见[1]。 随着医患双方对血液的安全性理解的加深，以及我国医疗事业快速发展带来的临床供血“紧平衡”，国内越来越多的用血医疗机构开始通过旨在管理来改善和提升临床用血的质量、寻找和提供“最佳的输血解决方案”(包括无输血医学)。 本院作为云南省器官移植中心，每年都承担了一定数量的器官移植术，尤其是肝移植术、心脏移植术过程复杂，患者术中失血量大，因此安全与合适的成分血输注是保障移植术成功的前提要素。 在临床用血“开源”有限，通过“节流”(减少异体输血量或言提高成分输血的合理性与有效性)来改善移植患者的预后，成为临床亟待解决的课题。患者血液管理(patient blood management，PBM)是近来正在被国内外临床界力推的输血(管理)方法，其应用循证医学证据，对患者采取及时控制贫血、优化止血等措施或(和)手段，以最大限度地减少患者的失血，达到改善患者预后的目的[1]。 我们结合本院的特点，采取多学科协作的方式，建立并实施了肝移植患者PBM(模式)，旨在降低肝移植术中的异体血用量，特别是规范肝移植围手术期循证输血实践，在确保其输血的安全性、有效性的前提下，进一步提高输血的合理性，改善患者的预后，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入/排除标准 中国人体器官分配与共享计算机系统(2.0 版)，器官移植等待系统将急性坏死肝、肝硬化、代谢性疾病、原发性/继发性肝脏恶性肿瘤、家族性肝内胆汁淤积症等疾病纳入肝移植等待者。 排除标准为单个肿瘤直径＞5 cm，多发肿瘤数目多于3 个且最大直径＞3 cm，伴有血管及淋巴结的侵犯(米兰标准)。

1.1.2 对象来源与实验分组 PBM 实施(后)组(简称实验组):从2021 年1 月1 日起本院实施肝移植患者PBM 模式管理后1 年内肝胆科所完成的肝移植术30 例，患者年龄7～67 岁(48.6±12.0)岁，男性23 名、女性7 名；PBM 实施前组(简称对照组):回顾性收集2020 年全年本院肝胆科完成的肝移植术共30 例，年龄30～66(50.5±9.5)岁，男性23 名、女性7 名。 比较2 组患者肝移植术前、中、后实验室检测指标，以及围术期各种血液成分的输注量。 数据来源于创业医院信息管理系统(HIS)(V5.2，创业惠康科技股份有限公司)。

1.1.3 供体器官来源 捐献均来源于脑死亡捐献者(DBD)57 例，心脏死亡器官捐献者(DCD)3 例，无脑心双死亡器官捐献者(DBCD)，年龄在35～60 岁，男性远多于女性，以务农或打工者为主；供者生前签有自愿身后捐献器官合法文件；或虽无此文件，但供者突遇不幸，其直系亲属(父母或夫妻或子女)代表捐献。 供者均获得本院医学伦理委员会的批准，患者均签署了《移植知情同意书》与《输血知情同意书》。 供肝严格按质量评分[评分后，各组按质量的“肝数”(8-7.5-7-6.5-6)]，同时根据供肝术中冰冻活检报告结果(纤维化、汇管区炎症、脂肪变性、小叶中央坏死、淤胆、脂褐素、小叶活动性炎症、缺血再灌注损伤评分)再进行肝移植。

1.1.4 试剂与仪器及用药

1.1.4.1 检测试剂 血细胞分析试剂为FFS-800A 白细胞分类染色液(批号A0039)、FFD-200A 白细胞分类溶血素(批号R1501)、EPK 稀释液(批号G0151)(云南焕阳科技有限公司)；凝血4 项检测试剂为凝血酶原(PT)测定试剂盒(批号257308)、凝血酶(TT)测定试剂盒(批号257251)、活化部分凝血活酶时间(APTT)测定试剂盒(批号256948)、纤维蛋白原(Fib)测定试剂盒(批号257323)(赛力斯科技有限公司)；血栓弹力图(TEG)检测试剂(批号20210402，深圳麦科田生物医疗技术有限公司)。

1.1.4.2 仪器 全自动血细胞分析仪(SYSMEX XT1800，云南焕阳科技有限公司)；全自动血凝仪(STAGO STA-R，赛力斯科技有限公司)；血栓弹力图仪(Haema T4，深圳麦科田生物医疗技术有限公司)；自体血回收分离机[Cell Saver 5＋2005，唯美血液技术医疗器材(上海)国际贸易有限公司]。

1.1.4.3 药物 蔗糖铁注射液(静脉注射5～10 mL/次、批号21201004，成都天台山制药有限公司)；叶酸片[口服(5～15)mg/d、批号202101016，常州制药厂有限公司)；促红细胞生成素[皮下注射(75～100)IU/(kg·周)，批号20200813，沈阳三生制药有限责任公司)；氨甲环酸注射液(静脉滴注20 mg/kg，批号A2009011，湖南洞庭药业)。

1.1.5 临床用血来源 所有应用于肝移植患者的血液成分均由云南省昆明血液中心提供，悬浮红细胞规格(U/袋)为2、1.5、1，贮存期35 d；病毒灭活新鲜血浆规格(mL/袋)为100、150、200，贮存期1 年；病毒灭活血浆规格(mL/袋)为100、150、200，贮存期4 年；单采血小板规格为1 治疗量/袋，贮存期5 d；冷沉淀规格为2 U/袋，贮存期1 年。

1.2 肝移植患者PBM 模式的建立

1.2.1 教育培训 培训是PBM 方案的重要组成部分，既有输血实践同所有的行为方式改变一样，需要不断重复及强化新行为模式[1]。 通过对PBM 基本要素的梳理，我们采用Liken 5 级量表(1 非常重要；2 重要；3 一般；4 不重要；5 非常不重要)确定了7 个要素40 个条目[2]，根据其在日常临床输血实践中的重要程度，建立了本院的肝移植患者PBM 模式要素:PBM 范畴(输血的风险、患者视角、医生视角、医院视角、社会视角)，术前PBM 措施(贫血调查和治疗、出血风险筛查和凝血功能优化、急性失血时减少晶体液使用、减少医源性出血、术前自体血采集)，术中PBM 措施(补充血容量的液体选择、手术技术的应用、急性等容性血液稀释、术中自体血液回收、止血剂应用、床旁检测、急性出血监测与凝血功能管理、限制性红细胞输注、低体温及低血压控制、体位调整以减少术野出血)，术后PBM 措施(补充血容量的液体选择、医源性失血的减少、限制性红细胞输注、出血监测、伤口引流、铁剂治疗、氧疗、床旁检测)，用血审核(临床用血指南执行情况、临床用血管理委员会的审核、PBM 管理者的职责)，医学教育(对医疗机构内医护人员的铁剂治疗教育、继续教育课程)，以及PBM 的根本(预防和治疗相结合、多学科合作、提升认知度、PBM 实施)。 2021 年举办了在线研讨会，对所有与肝移植PBM 直接相关人员作了为期2 d 的线上培训，培训结束后作了在线问卷调查(表1)，同时辅以自学以及临床用血审核反馈等多种形式，通过教育培训后，提高核心团队成员对构建PBM 重要性的认识。

表1 麻醉科、肝胆胰科、输血科的医护人员对肝移植患者PBM 各维度的认知 (n ＝71，%)

1.2.2 团队合作 为确保实施PBM 的效率——数据处理、步骤落实、措施落实、进度监测等——组成多学科医务部牵头组织了核心团队，成员包括输血科、麻醉科、肝胆胰血管外科以及信息科等。

1.2.3 实时评估 经过麻醉科、肝胆胰科、输血科PBM 教育培训和多学科核心团队启动后，初期在相关科室做PBM 内容推广，使其医护人员知晓所发布的PBM 实施计划与细则，医务部定期对取得的进步和该吸取的教训分析评估与反馈。

1.2.4 全面落实 在多学科PBM 团队中，麻醉科与肝胆胰科根据肝脏移植技术指南，制定并严格实行肝移植患者术前、中、后血液管理措施。 保障循证输血方案的落实(非必要、不合理的输血明显降低)；输血科根据相关的临床用血规范或指南加强对肝移植患者术前、中、后临床用血的审核；同时对肝胆科、麻醉科对肝移植患者输血管理[3]的执行情况(含输血适应证、指征、限制性策略等)监督管理，特别是对输血后≤24 h 患者的临床症状改善和输血剂量等审核(实际上是对PBM 相关知识培训结果的考核)后，医务部作出临床用血公示，这些做法旨在帮助于临床医生更新传统的输血观念和行为习惯，以便在实施PBM 过程中持续改进。

1.3 实验检测及统计指标与方法 血细胞分析(Hb、Hct、Plt)采用仪器法、凝血4 项(PT、TT、APTT、Fib)采用凝固法、TEG(R、K、Angle、MA)采用凝固法，分别检测术前、术中、术后各项指标，检测均严格按照《围手术期严重出血管理指南》或(和)试剂说明书操作。

1.4 输血方法 肝移植术前根据贫血病因可使用重组人促红细胞生成素(CHO 细胞)、铁和叶酸来增加红细胞质量。一般采用2 次/周皮下注射CHO 20 000 U 或者1 次/周皮下注射40 000 U 治疗方案，直到等待肝移植的患者血液中红细胞比容≥45%。 术中血液管理的核心在于减少自身出血，通过制定合理的手术预案，努力减少术中失血。 失血量大需要输血时1)红细胞:Hb＞90 g/L 时考虑输注悬浮红细胞，心肺功能较差者维持Hb＞100 g/L；2)FFP:在凝血功能监测下输入，INR＜2.5，凝血速率＞7 signal/min 时不必输注；3)Fib＞1 g/L 时不需要输注纤维蛋白原制剂；TEG 或ROTEM 提示纤维蛋白原功能低下可考虑使用浓缩纤维蛋白原。 4)Plt＞30×109/L或者血小板功能＞1 时可以不输入血小板。 肝移植手术过程中对丢失的血液做有效血液回收，以减少异体输血。

1.5 统计学方法 采用丹麦欧登赛数据录入和管理软件(EpiData3.1，丹麦TheEpiData Association)，建立数据库并与创业应用门户平台(BS-EAP)和新和实验室信息管理系统(XHLIS)联网，将所有与肝移植患者围术期PBM 相关数据录入其中；采用统计学软件(SPSSl7.0，美国IBM)及电脑办公软件(EXCEL 2007，美国Microsoft)对2 组肝移植术患者的一般资料、实验室检测数据、围术期用血量及住院天数等连续型计量资料；采用Kolmogorov-Smirnov Test(KS检验)做正态性分布分析，服从正态分布的计量资料采用“均数±标准差(±s)”做统计学描述，做单因素方差分析；偏态计量资料采用中位数、四分位间距M(P25，P75)做统计学描述，应用SPPP16.0 做两个独立样本的柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫检验(Two-Independent Kolmogorov-SmirnovTest，K-S test)分析，α＝0.05 为检验水准，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝移植术PBM 模式重要性认识 麻醉科、肝胆胰科、输血科的医护人员根据临床输血实践经验及其经过PBM 教育培训后对PBM 重要程度的普遍认可(表1)。

2.2 肝移植术PBM 模式的构建 见图1。

图1 肝移植术PBM 模式的构建

2.3 实施PBM 前后肝移植患者用血情况比较 见表2。

表2 实施PBM 前后肝移植患者用血情况比较

2.4 肝移植患者实施PBM 的肝移植患者围术期输血前后实验室检查(疗效) 见表3。

表3 实施PBM 的肝移植患者围术期输血前后实验室检查(疗效)比较

3 讨论

本院自2006 年5 月9 日成功完成了第1 例肝脏移植手术至今，逐步形成了具有医院特色的器官移植中心，如今心、肺、肝、肾脏等实体器官移植手术都已能开展且每年成功完成移植例数日益增多，从本院实施心脏、肺脏、肝脏、肾脏器官移植手术用血量的情况来看，其中尤以肝移植术用血量最大[4]。 由于人们已经认识到输血是影响肝移植受者住院时间和生存率的1 个最重要的危险因素[5]，所以在临床上建立和实施针对器官移植术患者的PBM 模式具有重要和特殊的意义。 我们按照相关的专家共识的建议或意见[6-7]，结合本院既往临床肝移术围术期用血管理的经验，通过制定涵盖肝移植患者评估，包括输血指征、输血病程记录、输血同意书、输血前检查、输血评估等执行情况和临床管理包括麻醉科、肝胆胰科的各个方面，针对择期手术患者围手术期各个阶段的PBM 策略，建立了本院的肝移植术PBM 模式，经过对麻醉科、肝胆胰科、输血科等相关科室医护人员的推广和培训后，上述科室医务人员对PBM 所含的维度(7 个公因子)及其特征(40 个指标)有了较充分的认知和把握。 调查显示:本组医务人员认识到PBM 模式中(各)维度重要性(“非常重要”、“重要”)＞9 成者的维度依次为PBM 范畴、术中PBM措施和术前PBM 措施[1](P＜0.05)(表1)。 麻醉科、肝胆科医生作为临床实施输血治疗的主体，是实现输血实践的变革——成功实行PBM 的关键因素，PBM 措施既有利于患者，但同样也有利于改变临床医生的输血习惯。 本院通过建立和推广PBM 模式，让医务人员掌握PBM 的范畴和精髓，在临床实践中将以患者为中心的理念及其PBM 模式与措施落到实处，有助于切实改进临床输血治疗质量，让患者受益。

PBM 是以患者为中心、基于循证医学的多学科方法，但其首要的目标在于优化可能需要输血患者的医疗行为[1]。驱动临床实施PBM 的主要因素中，降低输血风险、改善医疗质量、推广循证医学实践、杜绝血液不合理(过度)使用，都与医疗行为、效果有关；而患者能够承受的医疗经济能力与临床血液供应短缺增加了PBM 实施的迫切性。 对于肝移植患者而言，PBM 原则的主要实施方式[识别贫血、优化红细胞质量，减少失血，限制输血(包括输血替代、提高贫血耐受)，只有在整个围术期被作为临床医护人员执行输血的标准持续遵循[8-9]，才能最大限度地减少患者输注异体血(包括各种血液成分制品)以改善预后；此外，肝移植围术期的输血策略所包含的适宜的手术策略和麻醉策略——尽量避免患者Hb降低，采用明确的输血标准——增强了限制性输血的安全性和优势[10]，使得对肝移植术患者开展PBM 的临床意义更显或更加突出[11]。 2021 年本院对肝脏移植患者实施多学科PBM，在麻醉科、肝胆科明确肝移植术PBM 范畴的前提下，采纳与实行了在患者术前检测和治疗贫血、改善止凝血功能，术中和术后以TEG 检测结果指导血液(成分)输注和自体血回输、严格按输血指征输注，以及充分预测评估肝移植术输血的危险因素，从而不断优化围术期输血[12]。 本组数据显示，实施PBM 前后2 组肝移植患者术中Hb、Hct、APTT及TEG 检测K 值等指标有明显差异(P＜0.05)，贫血、凝血得到改善(表3)。 围术期输血量，除术前均未输注任何血液成分外，术中各种血液成分输注量，PBM 组输注的红细胞、单采血小板、血浆及冷沉淀都较对照组减少，尤以血浆和冷沉淀明显(P＜0.05)；术后PBM 组除红细胞输注量也有所减少(P＞0.05)外，皆再未输注其他3 种血液成分，而对照组只是未输注单采血小板和冷沉淀，除普遍都输注了红细胞外，有10例输注了血浆(表2)。

我们建立的肝移植患者PBM 模式的具体实施措施包括:1)肝胆科负责术前贫血治疗，对于Hb≤60 g/L 的患者给予促红细胞生成素、蔗糖铁及叶酸等(见1.1.4.3)，直至其Hb提高至接近或略超正常水平；2)肝胆科、麻醉科负责缩短肝移植手术时间，肝移植术前行脾动脉栓塞术可降低门静脉压力、提高肝动脉血流速度、增加肝功能储备、改善凝血状态，从而减少术中出血量[13]；3)肝胆科负责术前评估输注的血液成分治疗量，麻醉科负责术中术后应用TEG 监测指导血液制品输注和回收(输)自体血回收，以有效减少肝移植围术期的血浆、冷沉淀用量；4)麻醉科全程负责监测患者的凝血功能与术中自体血回输；5)肝胆科、麻醉科共同严格执行限制性输血指征[Hb ＜(70～80)g/L]可在不增加并发症及病死率的情况下有效降低异体输血率和输血量。 我们将PBM 模式应用于本院肝移植患者的输血管理，较之PBM 实施前的肝移植手术的血浆类制品(血浆与冷沉淀)有所减少，可降低输注血浆导致的肝移植术后输血相关急性肺损伤发生率[3]。相信随着PBM 模式在肝移植术中的持续、常态化应用，其具有的临床意义与科学优势会日益凸显；希望PBM 模式能够应用于各临床用血科室的各类患者(老年、贫血、低体重和存在止凝血功能障碍等患者)的输血管理，特别是各类择期手术患者的围术期输血管理，按照个体化输注原则制定最优输血策略，真正做到输血安全有效。

通过在本院肝移植术患者中建立PBM 模式及其1 年的临床应用实践，我们的初步的体会和感悟是:1)PBM 较之传统的输血方式，涵盖了患者住院全程，作出患者输血(与否、血液成分、数量)的决定，不但取决于术前对患者可能存在的输血风险的充分评估，而且还是考虑到患者获益和输血替代治疗方案(与输血孰优孰劣)后的选择。 2)PBM 采取临床多学科、院内多部门协作方式，肝胆科、麻醉科医师具体承担主体责任，输血科按《临床输血技术规范》严格审核，医务部负责实施效果的评价，每季度在OA 系统做临床用血公示[14]。3)医院各相关临床学科与医务、信息科须经过教育培训达成在临床开展PBM 的共识。 4)PBM 策略涵盖患者治疗评估和临床管理全程的各个方面，不但既适用于外科围术期患者，而且同样适用于血液科、肿瘤科患者；针对具体患者使用PBM 策略自然是适应于个体化的趋于精准输血的方案，因而使得输血治疗更有效[15]。 5)提升认知和改变观念目前在临床推广PBM 面临的最主要问题，作为开展PBM 的主体责任者，不少临床医师是将PBM 当作临床节约用血(因临床血源紧平衡)和缩短患者住院时间(从而减少患者医疗费用、舒缓医患矛盾)的“权宜之计”，尚未深入领会到PBM 是以患者为中心，循证输血为理据，多学科齐抓联动，以提升临床疗效和患者的预后。 以肝移植术患者为例，常规需要输注大量血液制品，而患者术后并发症及生存率与大量输血成正相关[16]，故对肝移植患者而言，实施PBM 减少异体血(库存红细胞)输血量是改善手术预后的重要手段和长久有效之计。 由于肝移植手术的复杂性，本研究尚存在一定的局限性，今后将进一步探讨实施PBM 与改善患者预后的关系，使患者获得更多益处。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。