溃疡性结肠炎疾病活动度评估的研究进展▲

王瑜然 景德怀 戴凤仙 王一波 周广玺

(1 济宁医学院临床医学院,山东省济宁市 272067; 2 济宁医学院附属医院消化内科,山东省济宁市 272029)

【提要】 溃疡性结肠炎是一种慢性、复发性、非特异性的结肠炎症性疾病,可导致肠道损害并影响患者的生活质量。准确评估溃疡性结肠炎疾病活动度对指导临床治疗、制订最佳管理方案具有重要意义。本文对内镜评分、炎症指标、影像学表现等溃疡性结肠炎疾病活动度的常用评估指标和方法,以及潜在生物学标志物进行综述,以期为该病的诊断与治疗提供指导。

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种与遗传易感性、免疫调节紊乱、肠道微生态失衡等因素相关的炎症性疾病,属于炎症性肠病的一个亚型,通常以起始于直肠的浅表黏膜炎症、逆行累及全结肠为特征,临床上一般表现为反复腹痛发作、大便次数增多、便血及里急后重等。临床实践证明,通过准确评估UC疾病活动度可以制订个体化治疗方案、评估治疗反应、监测疾病复发情况,从而实现病程的最佳管理,对临床诊疗具有重大指导意义。目前,临床上评估UC疾病活动度的方法主要包括内镜评分、炎症指标、影像学表现等,生物学标志物的应用相对局限。本文对UC疾病活动度的常用评估指标和方法,以及潜在生物标志物进行综述,以期为该病的诊断与治疗提供指导。

1 UC疾病活动度的内镜评估方法

研究表明,通过内镜评估UC疾病活动度,可以直接观察肠道内部的血管纹理、黏膜脆性、溃疡和出血特征等表现,对UC的临床诊疗具有重大指导意义,如内镜下肠道黏膜愈合是目前比较明确的UC治疗目标[1]。Mayo内镜评分(Mayo Endoscopic Score,MES)、溃疡性结肠炎内镜严重程度指数(ulcerative colitis endoscopic index of severity,UCEIS)是临床应用较多且被广泛认可的UC疾病活动度的评估方法[2]。研究表明,MES不仅可以用于UC临床研究的疗效评估,还可以用于预测UC患者的预后,评估患者未来需要进行结肠切除术和临床复发的风险[3]。研究发现,相较于MES 得分为1分的UC患者,MES得分为0分的患者临床复发的风险较低,表明MES评分越高,UC患者复发的风险越大[4]。UCEIS可以用于评估UC的严重程度,能够更好地反映早期肠道黏膜的病变程度,研究表明,UCEIS在激素应答、治疗方案升级、1年内再入院的预测等方面均更优于MES,对早期临床治疗方案的制订具有较高的参考价值,但由于描述病变黏膜外观的参数缺乏特异性,导致其在疾病后期不能准确地评估黏膜病变程度[5-6]。此外,UC病变范围是制订治疗方案的重要评估指标,也是评估UC活动度的一个重要因素[7],但上述两种评估方法均不包含对病变范围的评价,不能反映UC的整体严重程度。Rowan等[8]结合病变范围提出了溃疡性结肠炎肠道炎症负担程度(Degree of Ulcerative Colitis Burden of Luminal Inflammation,DUBLIN)评分,该评分方法在预测活动期UC预后方面的敏感性较UCEIS、MES高[9],DUBLIN评分≥4分可作为预测活动性UC长期治疗失败的独立影响因素[10],但DUBLIN评分仍缺乏内镜下评估的特异性参数,对重度UC患者黏膜病变程度的评估存在局限性,这限制了其在临床中进一步推广应用。近年来,有学者提出利用人工智能对肠道全动态视频进行自动分析生成MES,此法避免了主观因素对结果的干扰,对UC疾病活动度评价的准确率高达 82.8%[11],提示人工智能技术在内镜领域具有很大的应用潜力,但其尚处于起步阶段,各方面条件尚不成熟,未来还需要更深入的研究去探讨其临床应用的实用性、安全性及可靠性。综上所述,目前常用的评估UC疾病活动度的内镜评分方法存在一定的局限性,未来仍需要不断完善内镜评估内容,如加入病变黏膜溃疡大小、肠腔狭窄程度、重度黏膜病变累及节段数量等特异性参数,从而更精确地评估UC疾病活动度。

2 UC疾病活动度的相关炎症指标

目前,临床上常使用C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin,FCP)等炎症指标监测UC疾病活动度,以评估UC患者的临床疗效及预后[12]。研究表明,当CRP≥5 mg/L时提示可能可以在内镜下观察到UC病变,而当CRP≥12 mg/L时提示重度UC可能,但是低水平的CRP并不能完全排除UC[13]。与CRP相比,ESR在UC疾病严重程度改善前后的变化速度较慢,其与UC内镜活动度的相关性较弱[14-15],临床应用价值并不高,只能作为辅助指标用以评估UC的病情变化情况。研究表明,与CRP相比,FCP能更准确地反映UC疾病活动度[16],FCP>800 μg/g可作为UC患者3个月内需要进行手术治疗的独立预测因素,也可作为急性重症UC 患者预后评估的指标[18]。此外,FCP也是UC病情缓解的重要评估因子,当FCP浓度<82 μg/g时,内镜下可观察到UC病灶达到组织学愈合[19-20]。有学者还发现,FCP联合降钙素原、血小板计数、D-二聚体对重度UC疾病活动度的评估价值更高[21]。但FCP在评估UC全结肠炎症活动性方面不及CRP[17],且临床上影响FCP浓度变化的因素较多,如肠道感染、非甾体抗炎药的使用、患者生活方式等,导致FCP在临床应用中缺乏特异性。以上研究表明,由于目前临床上常用的炎症指标存在特异性差、敏感性低等问题,对UC疾病活动度的评估缺乏特异性,只能用于辅助评估UC疾病活动度。但鉴于炎症指标具有重复性好、获取方便、易于临床应用等优势,进一步探索新的特异性强的评估UC疾病活动度的炎症指标具有重要意义。

3 UC疾病活动度的影像学评估

目前临床上针对UC疾病活动度的无创评估方法,除炎症指标外,还可采用CT肠道造影(CT enterography,CTE)、磁共振结肠成像 (magnetic resonance colonography,MRC)、肠道超声(intestinal ultrasound,IUS)等非侵入性影像学检测方法。Jia等[22]发现,在不同疾病活动度的UC中,肠黏膜下气泡、肠系膜淋巴结肿大、肠壁分层等CTE影像学表现差异具有统计学意义(P<0.05),且与结肠镜检查结果高度相似,提示CTE对UC疾病活动度评估及诊断具有较高价值,或可成为结肠镜、临床评估等传统方法的替代手段。研究表明,MRC评估UC疾病活动度的准确性较高,与内镜检查结果的相似程度高,且具有无需肠道准备、无电离辐射、软组织对比清晰等优势[23]。杨东等[24]通过对不同活动度的UC患者进行MRC检查,发现不同活动度UC患者的肠管周围淋巴结增大、靶征(即肠壁呈分层强化改变)、梳齿征(与肠壁垂直、增多增粗的系膜血管)均存在显著差异,且表观弥散系数值越低,UC疾病活动度越高,表明MRC对UC疾病活动度的评估具有重要价值。IUS是一种快速、高效、非侵入性且相对便宜的成像技术,可以在患者床旁进行,临床适用性较强。Bots等[25]发现,根据IUS肠壁厚度可以有效评估UC疾病活动度,且肠壁厚度还可以用于评估UC的内镜下缓解情况[26],提示IUS技术在临床评估UC疾病活动度中具有重大价值。综上所述,影像学评估可以减少临床医生在评估UC疾病活动度时对内镜检查的过度依赖,对于快速监测UC治疗效果具有指导意义,但目前的影像学评估主观性较强,导致结果容易出现偏差,且目前尚缺乏相关的前瞻性研究,临床应用的可靠性尚不明确。

4 UC疾病活动度评估的潜在生物学标志物

随着医学技术的发展,临床上对于UC疾病活动度的评估方法越来越多,但常用的内镜检查及影像学检查均存在成本高、可重复性差、主观操作误差等不足,而临床相关炎症指标灵敏度低、特异性差,上述手段评估UC疾病活动度的客观性和准确性欠佳。因此,探索新的特异性强、灵敏度高、便于临床应用的生物学标志物用于评估UC疾病活动度具有重要的研究价值。

4.1 抗中性粒细胞胞浆抗体 抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)是一组通过与中性粒细胞靶抗原结合而引起系统性血管炎症的自身抗体,对UC疾病活动度具有较高的评估价值。Pang等[27]发现,血清ANCA诊断UC的敏感性为55.24%,特异性为91.45%,对UC具有较大诊断价值,且血清ANCA-IgG水平与UC疾病活动度呈正相关,其在轻度、中度、重度UC患者中的表达水平存在差异(P<0.05),提示ANCA评估UC疾病活动度的特异性强,可重复性好,通过动态检测血清ANCA-IgG水平或有助于评估UC的疾病活动度,监测疾病进展,指导UC的诊疗。但目前关于ANCA的检测方式尚无统一标准,且其临床实用性、可靠性还需要进一步扩大研究样本量进行验证。

4.2 整合素 整合素是由α-亚基和β-亚基组成的细胞表面糖蛋白受体,参与调节肠黏膜上皮细胞的信号传递、增殖、细胞黏附和迁移等过程。研究发现,UC患者肠黏膜上皮细胞可分泌整合素αvβ6,整合素αvβ6作为一种自身抗原与IgG型抗整合素αvβ6自身抗体相互结合引起免疫炎症反应,且整合素αvβ6及其IgG型抗自身抗体与UC疾病活动度均相关,提示整合素αvβ6及其IgG型抗自身抗体作为评估UC疾病活动度的生物学标志物具有高度敏感性和特异性[28-29]。此外,有研究表明,抗整合素αvβ6自身抗体在UC患者确诊前10年就可以被检测到,且其表达水平与UC的不良结局密切相关[30]。上述研究表明整合素αvβ6及抗整合素αvβ6自身抗体作为UC疾病活动度的评估指标具有高度特异性,有望成为评估UC疾病活动度的新型生物学标志物,并且可作为UC疾病发展预后的生物学标志物,临床应用价值较大。但目前相关研究样本量较少,未来还需开展更大样本量、更深入的研究。

4.3 miRNA miRNA是一类含有20～22个核苷酸的非编码RNA,其可通过调节mRNA转录来调控基因表达,在UC等自身免疫性疾病的发病过程中起着至关重要的作用。研究发现,活动期UC患者粪便中miR-223和miR-1246的表达水平较缓解期显著上升[31,32],表明miRNA可作为UC疾病活动度评估的潜在指标。Hu等[33]通过生物信息学分析发现,miR-335-5p、miR-204-5p及miR-93-5p等7种miRNA可能在UC的发病机制中发挥重要调控作用,可作为评估UC疾病活动度的候选生物学标志物。目前,关于miRNA在UC发病过程中的具体作用机制尚不十分明确,其可能发挥调节肠道屏障稳态、炎症反应和肠上皮自噬信号通路等重要作用[34]。综上,miRNA作为评估UC疾病活动度的生物学指标具有较大潜力,但miRNA家族数量庞大、作用机制复杂,还需大量研究去挖掘出特异性强的miRNA指标及其具体作用机制。

4.4 肠道菌群 肠道菌群中的大多数菌群分属于厚壁杆菌、变形杆菌、拟杆菌和放线杆菌4个门类,其中健康成年人以厚壁杆菌和拟杆菌为主。通过对肠道菌群及其功能的多组学数据分析结果表明,肠道菌群在炎症性肠病的发病过程中起着重要作用,与UC的发病机制关系密切[35-36]。He等[37]发现,活动期UC患者常常表现出肠道菌群多样性减弱和某种特定菌群的改变,如活动期UC的变形杆菌数量显著高于缓解期,而罗氏菌属、毛螺旋菌、布鲁氏菌和粪便杆菌数量则低于缓解期,提示肠道菌群变化与UC疾病活动度密切相关。因此,检测肠道菌群的多样性及特定菌群数量变化,对UC疾病活动度的临床评估、个体化治疗方案的制订均有较好的指导意义,是一个很有潜力的研究领域,但UC患者肠道菌群的作用机制仍未明确,且目前研究大多只关注细菌,尚未探索其他微生物,故将其真正应用于临床还需更多更深入的研究。

4.5 蛋白质组学 蛋白质组学检测技术是应用结合生物标志物的特定抗体快速准确地分析蛋白质组的标志物,通过检测人体内蛋白质含量,推断机体组织器官发生变化的一种检测方法。利用蛋白质组学检测技术探索高敏感度和特异度的生物学标志物,为炎症性肠病的精准诊断和评估提供了巨大的帮助。一项多中心研究通过无标记定量蛋白质组学技术分析发现,与健康者相比,UC患者的尿液、血清分别存在110种、45种差异表达的蛋白质,这些蛋白均有可能作为评估UC疾病活动度的潜在生物学标志物[38]。另有研究采用蛋白质组学检测技术发现,白细胞介素6、抑瘤素M、γ干扰素、白细胞介素17A等细胞因子在评估UC疾病活动度中发挥重要作用[39]。上述研究表明通过蛋白质组学检测技术检测UC患者体内差异表达的蛋白质可作为评估UC疾病活动度的新型手段,但其特异性还需更深入的研究。

5 小结及展望

综上,内镜检查仍是目前评估UC疾病活动度的首选手段,但患者需要承受较大的痛苦,且检查费用高、可重复性差;炎症指标、影像学检查等评估指标或方法具有非侵入性、可重复性强等优点,能够在短期内及时评估UC疾病活动度,在临床实践中具有一定的应用价值,但存在特异性差、灵敏度低等缺点。新兴的生物学标志物检测具有取材方便、经济、非侵入性等优势,对于评估UC疾病活动度具有巨大的应用潜力,有望替代内镜检查成为评估UC疾病活动度的新型手段,以进一步指导UC的临床诊断、疗效判断、预后预测等,但目前存在相关检测方式尚不统一、具体作用不明确等问题,未来还需要更多、更深入的研究加以探讨。