成人患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险预测工具的研究进展

苟 玲 阿永德 张志琴

(青海省人民医院1 胃肠外科,2 重症医学科,青海省西宁市 810007)

【提要】 喂养不耐受可直接影响肠内营养患者的营养摄入,增加患者发生营养不良的风险,甚至影响患者的临床结局。风险预测工具可从客观角度,基于分析相关影响因素预测喂养不耐受的发生风险,从而有效预防喂养不耐受的发生。本研究主要从成人患者肠内营养期间发生喂养不耐受的影响因素、风险预测工具的构建方法及预测效果等方面进行综述,旨在为临床干预措施的制订提供参考。

肠内营养是为存在吞咽或咀嚼困难、意识障碍或昏迷、慢性消耗性疾病等情况的患者提供营养支持的重要方式之一,它作为机体吸收营养物质最自然的方式,相较于静脉营养更加安全[1-2]。更重要的是,肠内营养在直接提供营养物质的同时,不仅有利于维持肠道菌群稳定,改善肠道屏障功能,还可以促进生长因子、酶等的产生,调节机体的免疫及代谢功能,促进患者恢复[3-4]。欧洲肠外肠内营养学会指出,早期肠内营养对于任何有营养风险的手术患者均有重要意义,特别是接受上消化道手术的患者[5]。美国肠外肠内营养学会及重症学会等机构也明确建议,只要患者肠道功能允许,应首选肠内营养[6]。但在临床实践中,患者在使用肠内营养时常有并发症发生。Montejo[7]发现,62.8%的危重症患者在肠内营养期间可出现一种或多种胃肠道并发症。其中,喂养不耐受是指肠内营养治疗期间患者由于腹胀、腹泻、便秘、反流或呕吐、胃肠道出血、胃残余量过量等胃肠道反应而暂停或中止肠内营养[8-10],其发生率高达30.5%～65.7%[11-12]。喂养不耐受可直接影响患者的营养摄入,增加患者发生营养不良的风险[13],与免疫功能进一步受损、感染风险增加、机械通气时间延长、ICU住院时间和总住院时间延长等相关,最终可导致更高的病死率[14-16]。Gungabissoon等[11]的研究结果表明,喂养不耐受患者的中位ICU住院时间及60 d病死率均显著长于喂养耐受者。因此,早期识别喂养不耐受的发生风险并预防其发生至关重要。风险预测工具可从客观角度,基于分析相关影响因素某种结果的发生风险,从而为临床决策的制订提供参考[17]。因此,本研究对国内外有关成人患者肠内营养治疗期间发生喂养不耐受的风险预测工具的研究进展进行综述,以期为临床干预措施的制订提供参考。

1 肠内营养患者发生喂养不耐受的影响因素

1.1 患者自身及其基础状态因素 年龄是肠内营养患者发生喂养不耐受的重要影响因素,多项研究均显示60岁以上患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险明显增加[18-19]。低蛋白血症是肠内营养患者发生喂养不耐受的独立危险因素[19-20],血清白蛋白水平高的患者发生喂养不耐受的风险更小[21],这也提示在临床上可通过静脉输注白蛋白等措施来提高肠内营养患者的血清白蛋白水平,从而降低喂养不耐受的发生率。研究表明,腹内压≥20 mmHg的患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险是腹内压较低者的2.77倍[22]。Bejarano等[23]发现,基线腹内压与肠内营养患者的喂养耐受性密切相关,可用于预测患者对肠内营养的耐受情况。Du等[24]的研究结果也表明,腹内压较小的肠内营养患者的喂养耐受性更高,并建议通过准确监测腹内压以协助喂养不耐受的诊断及治疗。此外,急性生理和慢性健康评估 Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)评分增加也是肠内营养患者发生喂养不耐受的独立危险因素[19,23,25]。APACHEⅡ 评分是常用的危重症患者疾病严重程度评分系统之一[26],患者的APACHEⅡ 评分越高,其疾病程度越严重,胃肠道应激反应及功能损伤越严重,发生喂养不耐受的风险越高。

1.2 营养制剂因素 曹金凤等[18]发现,肠内营养开始时间≥72 h、营养液浓度≥330 mmol/L是肠内营养患者发生喂养不耐受的独立危险因素。张庆男等[20]也发现,肠内营养开始时间>48 h,患者的喂养不耐受发生率更高。此外,肠内营养使用时长、肠内营养营养制剂配方等多种营养制剂相关因素均可能影响患者喂养不耐受的发生[18,20,25,27-28]。例如,添加可溶性纤维是重症急性胰腺炎患者肠内营养期间发生喂养不耐受的保护因素[27]。

1.3 药物因素 多种药物可影响肠内营养患者的喂养耐受性。房玉丽[29]的研究结果表明,镇痛药的使用可增加重型颅脑损伤患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险。阿片类药物不仅可以直接抑制肠道蠕动,还可通过中枢神经系统影响胃肠功能,从而引发一系列胃肠道反应[30-32]。非甾体抗炎药可以损伤消化道黏膜,导致恶心、呕吐、反酸、嗳气等症状,甚至可诱发消化道溃疡[33-34]。某些镇静剂可以通过抑制胃肠道蠕动来影响胃排空,从而增加患者发生胃潴留的概率,引起恶心、呕吐等症状[35]。因此,在肠内营养期间使用上述药物容易引起喂养不耐受的发生。此外,广谱抗生素的应用可引起肠道菌群失调,破坏肠道屏障功能,从而导致喂养不耐受的发生[20,28]。钾制剂可因其药液的高渗性而导致大量液体潴留于肠道,从而引发腹泻。同时,钾制剂与肠内营养营养制剂混合引发不相容现象、患者机体的高应激状态使得胃肠道难以耐受钾制剂刺激等因素,也可引起喂养不耐受的发生[21,28]。促胃肠动力药则可能对肠内营养患者带来积极影响。胃肠运动功能障碍是发生喂养不耐受的主要原因[36],而促胃肠动力药则可通过促进胃肠的推进性运动来增加胃肠收缩,刺激胃肠排空,改善消化不良等症状[37]。房玉丽[29]给予重型颅脑损伤患者预防性应用促胃肠动力药,发现此类药物的预防性应用可显著降低患者肠内营养期间发生喂养不耐受的概率。由此可见,多种药物均可影响患者肠内营养期间喂养不耐受的发生,这也提示临床上应在充分考虑用药必要性的同时权衡利弊,尽可能选择副作用小的药物,或通过改变剂型、用药途径等方式来减轻相关药物对患者的影响。

1.4 治疗及护理因素 有研究显示,进行机械通气治疗的患者肠内营养期间喂养不耐受发生率高达50.0%～88.9%[38],机械通气是患者肠内营养期间发生喂养不耐受的独立危险因素[39-40]。这可能与机械通气可通过增加胸腔内压力来间接升高腹内压,从而增加胃肠道不适等因素有关[41]。因此,临床上应及时动态评估此类患者的病情,尽可能早期停用机械通气,从而降低喂养不耐受的发生率。此外,某些护理因素也可能对肠内营养患者的喂养耐受性造成影响。李磊等[42]发现,专科护士护理是肠内营养患者发生喂养不耐受的保护因素。因此,临床上可以通过培养专科护士、规范和提高护士肠内营养知识和技能等方法来减少喂养不耐受的发生。

2 危重症患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险预测工具

2.1 风险评估量表 尽管成人患者的喂养不耐受发生率较高,且各国学者对喂养不耐受的关注度均较高,但相关风险评估量表的研制及应用研究数量仍较少。基于喂养不耐受的重要性及相关评估工具的发展现状,王婷[43]于2016年编制了重症患者肠内营养喂养不耐受风险评估量表,该量表包含19个条目,涉及患者一般情况、病情、生化指标、肠道功能及治疗措施等方面;该量表的总分越高,重症患者发生喂养不耐受的风险越高,其中,17分≤总分≤21分时喂养不耐受发生风险等级为Ⅰ级,22分≤总分≤32分时喂养不耐受发生风险等级为Ⅱ级,总分≥33时喂养不耐受发生风险等级为Ⅲ级;评定者间信效度检验结果显示该量表总体的相关系数rs为0.814(P<0.05),表面效度检验结果提示该量表的各条目均能反映出喂养不耐受的风险测量概念,结构效度检验结果显示特征值>1的公因子共有8个,累计贡献率为63.279%,超过84%的条目最大载荷系数>0.4。该课题组严格按照量表编制流程进行量表开发,并采用统计学方法对量表条目进行权重确定及赋分,使得量表具有较好的科学性和合理性,而对结果进行程度分级则进一步增加了评估量表的临床实用性。但该课题组在对量表进行信效度检验时所选评价指标较为单一,且缺乏量性结果。后期,该课题组的另一成员许磊[44]对该量表进行了实证研究,评定者间信度检验结果显示量表总体及各维度的相关系数rs为0.98及0.79～1.00(P<0.05),实证效度检验结果显示Kappa值=0.79(P<0.05);内容效度评价结果良好,并根据专家意见对某些条目进行了修改,因子分析结果显示量表具有良好的结构效度。朱瑞等[45]采用该量表评估神经重症患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险,发现该量表总分与患者发生喂养不耐受存在正相关。一项研究将该量表应用于神经内科ICU老年脑卒中患者,结果也表明其预测重症患者肠内营养期间发生喂养不耐受的有效性及临床适用性[46]。

2.2 基于Logistic回归分析的风险预测模型 苏小平等[9]采用方便抽样法调查了230例行早期肠内营养治疗的危重症患者,通过Logistic回归分析筛选出APACHEⅡ 评分、营养风险筛查2002(Nutrition Risk Screening 2002,NRS 2002)评分、血清白蛋白水平、腹内压4个指标并构建风险预测模型,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果提示模型拟合度较好(χ2=5.683,P>0.05),受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析结果提示该模型对喂养不耐受具有较好的预测能力(曲线下面积为0.879,灵敏度为0.933,特异度为0.743)。该模型仅包含4个指标,但APACHEⅡ 评分内容较多,且涉及多种生理、生化指标,需专业人士进行评估;NRS 2002评分是目前常用且被众多指南所推荐的营养风险筛查工具,但应用于卧床、存在水肿/腹水、意识障碍等患者时存在局限性[47],而此类患者多为危重症患者,因此可能影响最终的评估结果。此外,作者仅采用ROC曲线对模型进行了内部验证,未进一步对该模型进行外部验证,因此还需进一步探讨该模型的预测效能。

2.3 基于列线图的风险预测模型 王富艳等[48]采用目的抽样的方法纳入118例重症急性胰腺炎患者构建喂养不耐受风险预测模型,通过单因素分析及Logistic 回归分析确定了独立危险因素(包括年龄、空腹血糖、肠内营养开始时间、添加膳食纤维、腹内压),随后采用R软件构建列线图模型,基于Bootstrap法的内部验证结果提示该模型具有较高的区分度(一致性指数为0.869),Calibration校准曲线提示该模型的预测精准度较好,ROC曲线分析结果提示模型预测效能较好(曲线下面积为0.857)。但该研究的样本量较小、样本来源单一,纳入单因素分析的初始变量较少,未探讨药物因素的影响,且并未报告模型的预测灵敏度、特异度、最佳截断值等指标,未进行外部验证,该模型的可移植性和可泛化性还需进一步探讨。

刘佳欣等[49]基于118例重症脑卒中患者构建了重症脑卒中患者肠内营养期间喂养不耐受发生风险的列线图模型,该模型包含年龄、APACHEⅡ 评分、卧床时间、血清白蛋白水平、血管活性药使用情况、床头角度(是否≥30 °)6项指标,基于Bootstrap法的内部验证结果显示该模型的区分度较好(一致性数为0.879),校准曲线提示该模型的预测精准度较好,外部验证结果显示该模型预测准确率、灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为90.0%、92.5%、87.2%、91.1%、89.1%,说明该模型预测重症脑卒中患者肠内营养期间发生喂养不耐受的能力较好。此外,该作者采用决策曲线分析评估该模型的临床适用性,但并未明确指出模型净获益>0时的阈值概率范围。孙晓岚等[10]基于282例重症脑卒中患者构建了重症脑卒中患者肠内营养期间喂养不耐受发生风险的列线图模型,该模型包含年龄、抗菌药物使用数量、益生菌使用情况、机械通气治疗情况4个指标,内部验证队列和外部验证队列的ROC曲线分析结果均提示该模型具有较好的预测效能(曲线下面积分别为0.794和0.764),校准曲线提示均有较好的预测精准度,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果提示该模型的拟合度较好(χ2=5.899,P>0.05),决策曲线分析结果提示当阈值概率为0.10～0.85时该模型的净获益>0。此外,该团队设计了可视化的动态列线图模型(https://changshengzi.shinyapps.io/intolerance/),提高了该模型使用的便捷性。由于研究人群、初始纳入影响因素等因素存在差异,上述两个针对重症脑卒中患者的风险预测列线图模型所包含的指标有所不同,但验证结果均显示该两个模型具有良好的预测效能。然而,这两项研究同样也存在样本量小、样本代表性不足、为单中心研究等不足,且目前缺乏有关这两个模型的应用研究。

2.4 其他类型风险预测模型 Hu等[50]基于195例ICU脓毒血症患者进行了双中心回顾性病例对照研究,其中基于一家医院124例患者的27项临床指标数据构建了Logistic回归、朴素贝叶斯、随机森林、梯度提升树和深度学习(多层前馈神经网络算法)5种风险预测模型,并采用另一家医院71例患者的数据对模型进行外部验证。结果显示,深度学习模型的预测效能最佳,训练集和外部验证集的曲线下面积分别为0.82和0.79,该模型通过感染部位、肠内营养类型、合并休克情况、持续喂养情况、合并冠心病情况、抗生素使用类别、合并慢性阻塞性肺疾病情况、辅助通气情况、合并高血压情况、合并脑卒中情况、腹内压、镇痛治疗情况等多个临床变量预测患者入住ICU 48 h内发生喂养不耐受的风险,作者还在线上(https://xdeng.shinyapps.io/NIPM/)发布了该深度学习模型以便于临床应用。尽管该深度学习模型具有较高的预测效能,且与传统回归模型相比能很好地解决共线性问题,但该模型也具有一定的局限性:该研究为回顾性研究,数据的收集可能存在数据记录偏差、获取的临床信息有限、某些重要数据记录不全却无法追溯从而不能深入探讨或发现某些相关因素等缺点;由于神经网络算法较强的自学习能力,当样本量较大时,预测模型的性能会不断提高,但该模型构建时所用样本量较小;尽管作者线上发布了该模型,但受限于国内的网络环境,我国医护人员使用该工具可能存在一定限制。

3 普通患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险预测工具

3.1 脑卒中患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险预测回归模型 刘桂英等[39]基于206例行肠内营养治疗的脑卒中患者,构建了脑卒中患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险预测模型:logitP=-0.53+0.68X1+1.36X2+1.34X3+0.81X4(X1为抑酸剂使用情况;X2为机械通气情况;X3为患者年龄;X4为美国国立卫生院卒中量表评分)。该研究对模型进行内部验证,ROC曲线分析结果提示该模型的最佳截断值为0,此时灵敏度和特异度分别为79.31%和64.29%,曲线下面积为0.773,预测效能尚可。该研究介绍了病例选取标准并明确界定了相关概念,研究步骤的可重复性较高。然而该研究也存在一定不足:尽管模型最终包含的预测因子数量较少且为客观指标,但美国国立卫生院卒中量表评分计算方法相对困难,需要对评估者进行培训后使用;该研究在模型开发过程中所用样本量较小,且为单中心研究,研究结果的外推受限;尽管ROC曲线结果提示模型的预测效能较好,但未进行外部验证,且内部验证的指标有限,未来可从校准度、临床实用性等多方面对模型进行效能评价。目前尚未见国内其他有关该模型应用的研究报告。

3.2 胃癌患者术后肠内营养期间发生喂养不耐受的风险预测列线图模型 Wu等[51]回顾性分析了225例术后接受肠内营养治疗的胃癌患者的临床资料,采用Logistic回归筛选出功能性便秘史、美国麻醉师协会麻醉分期为Ⅲ期、术后6 h疼痛评分高,术后第1天白细胞计数高4个危险因素,并以此构建列线图模型;Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明该模型具有较高的稳定性,Calibration校准曲线提示该模型的预测准确度较好(平均绝对误差为0.023),ROC曲线分析结果显示该模型的曲线下面积为0.756,灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为61.3%、74.6%、70.1%和66.5%。但该模型也存在一定局限性:首先,在模型构建初期(单因素分析阶段)多选择患者基础状况及疾病相关因素作为喂养不耐受潜在危险因素进行统计分析,而未纳入很多已证实可能会影响患者喂养耐受性的因素,可能遗漏相关危险因素。其次,该研究的样本量较小,且为单中心研究,未进行外部验证,模型的稳定性及适用性还需进一步验证。

4 小 结

综上,喂养不耐受可造成肠内营养中断或中止,影响患者营养物质的摄入,增加患者发生营养不良的风险,进而导致多种并发症的发生,影响患者预后。风险预测工具则可通过评估及早期识别影响肠内营养患者发生喂养不耐受的高危因素,有助于医护人员尽早采取预防措施,从而有效减少喂养不耐受的发生。但是,目前有关成人患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险预测工具的研究数量较少,相关研究的样本量小且为基于中国人群的回顾性研究,少有研究对预测模型进行外部验证,几乎没有相关预测模型应用的研究报告。此外,更多学者采用新构建的模型来预测患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险,而并未应用其他学者已构建的模型进行预测,且缺乏相同病种不同模型之间的比较研究。因此,建议学者们今后可开展大样本的多中心研究,针对不同疾病患者进行模型的构建及验证;或对前期已构建的预测模型进行临床应用评价,从而进一步探讨已有预测模型的适用性并寻求更优模型;针对不同的数据类型,采用正则化技术、聚类分析等方法进行变量筛选,并灵活运用线性回归、COX模型、机器学习算法等方法构建模型,从而为成人患者肠内营养期间发生喂养不耐受的风险评估及临床干预策略的制订提供更多参考。