生地苦参汤加减联合塞来昔布对类风湿性关节炎患者骨代谢及免疫功能的影响

邵宗钫， 王健

[1.广州中医药大学附属宝安中医院，深圳市宝安中医院（集团），广东深圳 518133；2.广州中医药大学研究生院，广东广州 510405]

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）在临床中属于一种常见的免疫性疾病，以关节损伤、骨质侵蚀等为主要特征，发病过程中会出现不同程度的疼痛感，甚至关节畸形，其发病机制目前尚未完全明确[1]。如未及时治疗，则会发展为侵袭性关节炎，严重者可出现关节畸形和功能丧失，严重影响患者的日后正常生活[2]。临床多以西药对其进行治疗，虽能有效缓解RA 病情，但后续复发率较高，预后较差[3]。为此，不少学者正积极探索使用中医或中西医结合进行治疗，以寻找更具疗效和安全性的治疗手段。生地苦参汤为纯中药汤剂，具有清热解毒、通络止痛、破血祛瘀、消积散结等功效[4]。塞来昔布为非甾体抗炎药，是临床治疗RA 的常用药，该药能通过抑制环氧化物酶2（COX-2）来对前列腺素的合成进行抑制，从而发挥较好的抗炎和镇痛作用，并且对患者的胃肠功能影响较小[5]。基于此，本研究观察生地苦参汤加减联合塞来昔布的中西医结合治疗方案对RA 湿热痹阻证患者的疗效，并探讨其对RA 湿热痹阻证患者骨代谢及免疫功能的影响。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年10月～2022年10 月深圳市宝安中医院收治的110 例RA 湿热痹阻证患者作为研究对象，根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和联合组，每组各为55 例。本研究符合医学伦理学要求并通过深圳市宝安中医院伦理委员会的审核批准，批准号：（2019）年伦审（005）号。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照中华中医药学会风湿病分会制定的《骨关节炎病证结合诊疗指南》[6]中关于RA 的诊断标准；中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中RA湿热痹阻证的辨证标准。

1. 3 纳入标准①符合上述RA 的诊断标准和湿热痹阻证的中医辨证标准；②无糖尿病、冠心病等基础性疾病；③入组前1个月未使用过本研究的中药和西药进行治疗；④对本研究所使用药物无过敏反应；⑤了解本研究内容，愿意配合本研究停用其他抗风湿、激素类等能够改变其病情的药物，并签署相关知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并有心、肝、肾等重要脏器严重疾病的患者；②有药物过敏史或已知对本研究所用药物过敏的患者；③患有传染性疾病、其他免疫性疾病以及恶性肿瘤的患者；④患有精神障碍性疾病，不能配合相关治疗的患者；⑤依从性差，未按规定方案进行治疗，或未按要求复诊，临床资料收集不完整的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予塞来昔布治疗。用法：塞来昔布（西乐葆，辉瑞制药有限公司生产；批准文号：国药准字J20140072），口服，每次0.2 g，每天2次，于饭后服用。连续治疗3个月后评价疗效。

1.5.2 联合组 给予生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗。①塞来昔布用法同对照组。②中药治疗。生地苦参汤的药物组成：生地黄、淫羊藿、苦参、威灵仙、金雀根各30 g；杜仲、莪术各9 g；陈皮、甘草各6 g。随证加减：热邪偏重者加络石藤、忍冬藤各28 g，秦艽10 g；关节严重肿胀者加白芥子、葶苈子各12 g；寒邪偏重者加伸筋草、羌活各30 g，桂枝5 g。以上中药均由深圳市宝安中医院中药房提供。使用方法：每日1 剂，加水600 mL文火煎30 min，煎取药汁300 mL，分早、晚两次服用，每次150 mL。连续治疗3个月后评价疗效。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]制定中医证候分级量化评分表，将关节压痛、晨僵、关节灼热、肌肤麻木不仁等证候，按严重程度分无、轻度、中度、重度4 级，主症关节压痛、晨僵分别计为0、2、4、6 分，次症关节灼热、肌肤麻木不仁分别计为0、1、2、3 分；分值越高，表明患者病情程度越严重。分别于治疗前当天及治疗后第2 天对2 组患者的各项中医证候进行评分。

1.6.2 疼痛程度评估 分别于治疗前当天及治疗后第2 天，采用视觉模拟量表（VAS）评分[8]评估患者的自身疼痛程度。即采用一把标有0～10数字的尺子，让患者标出能代表其自身疼痛程度的分数，其中0分表示患者无疼痛感；1～4分表示患者有轻度的疼痛感；5～7 分表示患者有中度的疼痛感；8～10 分表示患者有严重的疼痛感。分值越高，表示疼痛感越严重。观察2组患者治疗前后VAS评分的变化情况。

1.6.3 睡眠质量评估 分别于治疗前当天及治疗后第2 天，采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分[9]评估患者睡眠质量。该量表涵盖睡眠质量、睡眠效率、睡眠障碍等7项内容，其中因入组患者在服用本研究相关药物治疗后，不再进行其他药物的服用，故安眠药物这一项内容予以剔除。采用4级评估法（0～3 分）进行分值判定，总分为0～18 分；分值越高，表示睡眠质量越差。观察2组患者治疗前后PSQI评分的变化情况。

1.6.4 关节活动度评估 分别于治疗前当天及治疗后第2 天，采用疾病活动指数28 项（disease activity score 28，DAS28）评分[10]对患者的关节活动度进行评定。评分标准：将疾病活动度阈值分为缓解、低度、中度、高度4 种等级进行划分。缓解：DAS28 评分≤2.6 分；低度：2.6 分＜DAS28 评分≤3.2 分；中度：3.2 分＜DAS28 评分≤5.1 分；高度：DAS28 评分＞5.1 分。活动度阈值越大，表示患者活动越困难，病情越严重。观察2组患者治疗前后DAS28评分的变化情况。

1.6.5 炎性因子、骨代谢指标检测 分别于治疗前当天及治疗后第2天的清晨，抽取患者空腹静脉血3 mL，采用离心机（生产厂家：广州吉迪仪器有限公司；型号：JIDI-4M）以离心速度为2 500 r/min、离心半径为10 cm 进行8 min 的离心处理，分离血清，并将其置于-70 ℃的低温中保存、待检。于37 ℃常温环境内，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者血清γ 干扰素（IFN-γ）、白细胞介素4（IL-4）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、骨钙素（N-MID）、人总1型胶原氨基端延长肽（T-P1NP）、人1型胶原羟基端肽β 降解产物（β-CTX）水平。IFN-γ、IL-4、TNF-α、N-MID、T-P1NP、β-CTX 相关试剂盒均购自上海富雨生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。观察2组患者治疗前后上述各项血清炎性因子、骨代谢指标的变化情况。

1.6.6 免疫功能指标检测 分别于治疗前当天及治疗后第2天清晨，抽取患者空腹静脉血3 mL，采用“1.6.5”项下方法分离血清，并将其置于-70 ℃的低温中保存、待检。于37 ℃常温环境下，采用免疫透射比浊法检测患者血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）水平。IgA、IgG、IgM 检测试剂盒均购自上海一研生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。观察2组患者治疗前后血清IgA、IgG、IgM 水平的变化情况。

1.7 疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]及相关研究[11]制定疗效评价标准。显效：中医证候评分下降≥70%，骨代谢及免疫功能指标得到显著改善，其余各指标基本恢复正常；有效：30%≤中医证候评分下降＜70%，骨代谢及免疫功能指标得到一定程度改善，其余各指标也得到有效改善；无效：中医证候评分下降＜30%，临床中各项检测指标均无明显改善。中医证候评分下降率=（治疗前评分－治疗后评分）/治疗前评分×100%；总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数± 标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本，t检验，组内治疗前后比较采用配对，t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用，χ2检验。均采用双侧检验，以，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较表1 结果显示：2 组患者的性别、年龄、病程、关节功能分级等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组类风湿性关节炎（RA）患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients（±s）

表1 2组类风湿性关节炎（RA）患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients（±s）

组别对照组联合组，χ2/，t值，P值例数/例55 55性别/[例（%）]男性29（52.73）31（56.36）女性26（47.27）24（43.64）0.147 0.702年龄/岁59.44±8.52 60.10±8.79 0.400 0.690病程/个月8.56±2.29 9.01±2.32 1.024 0.308关节功能分级/[例（%）]Ⅰ级18（32.73）19（34.55）0.041 0.840Ⅱ级24（43.64）21（38.18）0.338 0.561Ⅲ级13（23.64）15（27.27）0.192 0.662

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较表2结果显示：治疗前，2 组患者的关节压痛、晨僵、关节灼热、肌肤麻木不仁等中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的关节压痛、晨僵、关节灼热、肌肤麻木不仁等中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且联合组的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s，分）

表2 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.05，与治疗前比较；②，P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组联合组，t值，P值例数/例55 55关节压痛治疗前2.51±0.88 2.62±0.98 0.619 0.537治疗后1.50±0.54①0.37±0.17①②14.854 0.001治疗后1.48±0.74①0.47±0.26①②9.551 0.001晨僵治疗前2.25±0.78 2.18±0.70 0.495 0.621治疗后1.47±0.59①0.45±0.22①②12.011 0.001关节灼热治疗前2.42±0.59 2.38±0.60 0.353 0.725治疗后1.69±0.45①0.53±0.21①②17.322 0.001肌肤麻木不仁治疗前2.02±0.68 2.00±0.66 0.157 0.876

2.3 2组患者治疗前后疼痛程度、睡眠质量及关节活动度评分比较表3 结果显示：治疗前，2 组患者的疼痛程度VAS 评分、睡眠质量PSQI 评分以及关节活动度DAS28 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的疼痛程度VAS 评分、睡眠质量PSQI 评分以及关节活动度DAS28 评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且联合组的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后疼痛程度、睡眠质量及关节活动度评分比较Table 3 Comparison of pain level，sleep quality and joint rang of motion scores between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s，分）

表3 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后疼痛程度、睡眠质量及关节活动度评分比较Table 3 Comparison of pain level，sleep quality and joint rang of motion scores between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.05，与治疗前比较；②，P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组联合组，t值，P值例数/例55 55 VAS评分治疗前5.18±1.34 5.20±1.38 0.077 0.939治疗后3.78±2.17①2.24±1.01①②4.772 0.001治疗后2.15±1.09①1.01±0.20①②7.629 0.001 PSQI评分治疗前13.91±4.64 14.02±4.86 0.121 0.904治疗后5.38±2.24①2.91±1.93①②6.195 0.001 DAS28评分治疗前5.85±2.57 6.00±2.27 0.324 0.746

2.4 2组患者治疗前后炎性因子指标比较表4结果显示：治疗前，2组患者血清炎性因子指标IFN-γ、IL-4、TNF-α 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血清IFN-γ、TNF-α 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），血清IL-4 水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且联合组对血清IFN-γ、TNF-α 水平的降低幅度和对血清IL-4 水平的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后血清炎性因子指标比较Table 4 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

表4 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后血清炎性因子指标比较Table 4 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

注：①，P＜0.05，与治疗前比较；②，P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组联合组，t值，P值例数/例55 55 IFN-γ/（μg·L-1）治疗前12.14±4.12 12.10±3.10 0.058 0.954治疗后39.94±11.21①33.81±12.63①②2.692 0.008治疗后9.98±4.16①8.05±3.97①②2.489 0.014 IL-4/（ng·mL-1）治疗前7.17±2.29 7.32±2.21 0.350 0.727治疗后9.07±2.35①11.12±3.01①②3.981 0.001 TNF-α/（pg·mL-1）治疗前45.78±12.03 46.08±11.73 0.132 0.895

2.5 2组患者治疗前后骨代谢指标比较表5结果显示：治疗前，2 组患者血清骨代谢指标N-MID、T-P1NP、β-CTX 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血清N-MID、T-P1NP 水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），血清β-CTX 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且联合组对血清N-MID、T-P1NP水平的升高幅度和对血清β-CTX 水平的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后骨代谢指标比较Table 5 Comparison of bone metabolism indices between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

表5 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后骨代谢指标比较Table 5 Comparison of bone metabolism indices between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

注：①，P＜0.05，与治疗前比较；②，P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组联合组，t值，P值例数/例55 55 N-MID/（ng·mL-1）治疗前11.88±3.16 12.16±2.59 0.508 0.612治疗后0.75±0.20①0.48±0.12①②8.585 0.001治疗后14.17±3.05①19.35±3.89①②7.772 0.001 T-P1NP/（ng·mL-1）治疗前30.06±5.40 29.32±5.37 0.721 0.426治疗后32.58±7.53①44.26±8.55①②7.603 0.001 β-CTX/（pg·mL-1）治疗前0.86±0.25 0.93±0.32 1.278 0.204

2.6 2组患者治疗前后免疫功能指标比较表6结果显示：治疗前，2组患者血清免疫功能指标IgA、IgG、IgM 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血清IgA、IgG、IgM 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且联合组的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表6 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后免疫功能指标比较Table 6 Comparison of immune function indices between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

表6 2组类风湿性关节炎（RA）患者治疗前后免疫功能指标比较Table 6 Comparison of immune function indices between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

注：①，P＜0.05，与治疗前比较；②，P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组联合组，t值，P值例数/例55 55 IgA/（g·L-1）治疗前3.96±1.03 4.00±0.95 0.212 0.833治疗后2.32±0.60①1.68±0.67①②4.786 0.001治疗后2.69±0.87①2.26±0.77①②2.745 0.007 IgG/（g·L-1）治疗前22.76±5.79 22.68±5.85 0.072 0.943治疗后16.17±4.30①13.65±3.91①②3.216 0.002 IgM/（g·L-1）治疗前2.92±0.83 2.96±0.75 0.265 0.791

2.7 2组患者临床疗效比较表7结果显示：治疗3 个月后，联合组的总有效率为91.73%（51/55），对照组为72.73%（40/55），组间比较，联合组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表7 2组类风湿性关节炎（RA）患者临床疗效比较Table 7 Comparison of clinical efficacy between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients[例（%）]

3 讨论

在中医理论中，类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）属于“尪痹”范畴。中医认为，该病的主要病因病机归结于正气不足，致风、寒、湿邪气入侵，导致气血凝滞，郁久化热，痹阻经络，从而形成湿热痹阻证型。故临床多采用清热解毒、破血祛瘀、通络止痛等原则进行治疗[12]。生地苦参汤由生地黄、淫羊藿、苦参、威灵仙、金雀根、杜仲、莪术、陈皮、甘草等组成。方中生地黄清热凉血、滋阴补肾；淫羊藿祛风除湿、补肾壮阳；苦参清热燥湿、凉血止血；威灵仙祛风湿、通经络；金雀根活血通络；杜仲强筋骨、补肝肾；莪术消积止痛、行气破血；陈皮燥湿化痰、理气健脾；甘草清热解毒、益气止痛。诸药合用，共奏清热燥湿、活血通络、祛瘀止痛、强筋骨之功效[13]。塞来昔布属于环氧化物酶2（COX-2）抑制剂，能够对前列腺素的合成产生抑制作用，从而达到较好的抗炎、消肿、止痛功效[14]。本研究结果显示，联合组患者经生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗后，临床疗效明显优于对照组，且其对中医证候积分、疼痛程度视觉模拟量表（VAS）评分、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、疾病活动指数28 项（DAS28）评分的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗RA 湿热痹阻证患者临床疗效显著，可有效改善患者中医证候，降低患者疼痛程度，提高患者睡眠质量和关节活动度。

γ 干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）为临床促炎因子，能通过多种途径参与机体内炎症反应。白细胞介素4（IL-4）为临床抑炎因子，能促进抗炎因子的分泌，纠正促炎/抗炎因子失衡。研究[15]证实，相关炎症指标水平的异常，是类风湿性关节炎发病的开始，并且随着促炎因子水平的不断升高以及抑炎因子水平的不断降低，会加重疾病的严重程度，使机体内炎症情况持续加重。本研究结果显示，联合组患者经生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗后，血清IFN-γ、TNF-α水平较对照组明显降低，血清IL-4 水平较对照组明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗RA 湿热痹阻证患者，可有效降低促炎因子水平，升高抑炎因子水平，从而有效减轻机体炎症情况，促进病情转归。相关研究[16]证实，生地苦参汤中的生地黄能有效调节免疫，降低血管通透性，而金雀根能够对炎性通路的激活进行抑制，从而可有效减轻机体炎症反应。

骨钙素（N-MID）是体现骨质矿化以及骨细胞功能的标志物之一；人总1 型胶原氨基端延长肽（T-P1NP）为骨形成的标志物之一；人1 型胶原羟基端肽β降解产物（β-CTX）能反映破骨细胞对机体内股骨头的吸收程度。研究[17]证实，RA 的发生过程与滑膜血管中的免疫细胞失衡具有紧密关联，会造成炎症反应，而炎症的发生能够对破骨细胞的活性以及滑膜组织纤维样活性产生促进作用，从而使其骨代谢异常，造成局部骨破坏等症状的出现，致使DAS28 评分降低。本研究结果显示，联合组患者经生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗后，血清N-MID、T-P1NP 水平较对照组明显升高，β-CTX 水平较对照组明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗RA 湿热痹阻证患者，可有效改善相关骨代谢指标。相关研究[18]表明，生地苦参汤的苦参、金雀根、莪术等能够抑制血小板聚集，加速关节血液循环，改善软骨细胞功能，调节骨代谢指标。

研究[19]证实，在RA 的发生、发展过程中，免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）在其中发挥着重要作用。本研究结果显示，联合组患者经生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗后，血清IgA、IgG、IgM 水平均较对照组明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗RA 湿热痹阻证患者，可有效改善免疫功能指标。相关研究[20]证实，生地苦参汤中的莪术能够对细胞的免疫原性进行调节，从而对免疫性疾病发生的抗体产生辅助性下调作用；生地黄能够通过降低IFN-γ 水平、升高IL-4水平而发挥免疫调节作用。

综上所述，生地苦参汤加减联合塞来昔布治疗RA 湿热痹阻证患者临床疗效显著，可有效改善患者中医证候，降低患者疼痛程度，提高患者睡眠质量和关节活动度，减轻机体炎症情况，改善相关骨代谢及免疫功能指标，具有较高的临床推广价值。