临床药师参与1例卡瑞利珠单抗致妊娠滋养细胞肿瘤患者甲状腺功能异常的药学监护

贾济宁 王先利 李长艳

（复旦大学附属妇产科医院药学部 上海 200090）

卡瑞利珠单抗是我国为治疗各种恶性肿瘤而开发的一种人免疫球蛋白G4抗细胞程序性死亡受体1（programmed cell death receptor 1, PD-1）单克隆抗体[1]。给药后，其可与PD-1 结合并阻断PD-1 与其配体之间的相互作用，其中包括在癌细胞上过度表达的PD-L1 和主要在抗原呈递细胞上表达的PD-L2[2]。活化T 淋巴细胞表达的PD-1 是一种关键的免疫检查点受体，一旦与肿瘤细胞或基质细胞表达的PD-L1 和PD-L2 结合，就会介导免疫抑制[3]。卡瑞利珠单抗通过抑制PD-1/PD-L1 通路增强细胞免疫抗肿瘤效应从而对肝癌、晚期非小细胞肺癌、胃食管癌和鼻咽癌等癌症起到治疗作用[2]。但PD-1/PD-L1 抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也会增强机体正常的免疫反应，打破机体免疫平衡，出现免疫相关性不良反应[4]。本案例对1 例妊娠滋养细胞肿瘤患者使用卡瑞利珠单抗出现甲状腺功能异常的病例进行分析，旨在为临床安全用药提供参考。

这样临时接到甲方通知，并在最短时间里提供精细准确的解释结论和报告，对李淑荣来说并不是第一次。近五年来，川东北地区页岩气、煤层气等非常规油气勘探不断深化，作为测井公司“绍霞团队”技术带头人之一、页岩油气藏创新分团队的负责人，李淑荣肩负着四川盆地及周缘地区测井解释及方法研究的重任，不能有丝毫松懈。

1 病史摘要

患者女性，31 岁，身高160 cm，体质量75 kg，体表面积1.78 m2。因“妊娠滋养细胞肿瘤多程化疗后第3次复发6 次化疗后”入院。患者曾于2018 年6 月外院行剖腹探查术+子宫病灶切除术并且于2019 年7 月行全子宫切除术+双侧输卵管切除术，术后病理提示为绒毛膜癌，随后开始氟尿嘧啶+放线菌素D 化疗6 个周期。2020 年7 月人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）再次上升，外院予氟尿嘧啶+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱化疗3 个周期，后改用紫杉醇+顺铂/紫杉醇+表柔吡星化疗5 个周期，末次用药时间为2021 年2 月4 日。

体格检查：体温36.9 ℃，脉搏133 次/min，呼吸22 次/min，血压97/80 mmHg；神志清晰，营养良好，无贫血貌。

属冰盖冰臼之一，即为分布在山顶上的冰臼。目前所发现的冰臼多数属于此种类型，有二龙·长寿山地质公园一面砬子上的著名景观“左神座”和“右神座”；七星峰地质公园内利剑峰旁的“佛印”以及朗乡花岗岩石林地质公园中倾斜或水平洞状的洞冰臼。

辅助检查：β-HCG 1.44 mIU/mL，中性粒细胞计数0.59×109/L，白细胞2.78×109/L，二氧化碳结合力24 mmol/L。

2021 年4 月16 日至我院门诊就诊，查HCG 为3 406 mIU/mL（稀释一定比例后测得）。患者入院后完善化疗前准备，排除化疗禁忌，于2021 年4 月23 日行EMA-CO 化疗方案进行治疗，前半程予甲氨蝶呤150 mg/300 mg ivgtt d1；放线菌素D 0.5 mg+依托泊苷150 mg ivgtt d1-d2，后半程予环磷酰胺800 mg+长春新碱2 mg iv d8，化疗周期为14 d，经过5 个周期的治疗后，考虑患者多次复发，且复发时间提前，临床予免疫治疗。免疫治疗前行甲状腺功能检测（2021 年8 月7日）：包括对促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3），甲状腺激素（thyroxine，T4），游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3），游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）及抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）等指标的检测（表1）。检测结果提示甲状腺功能正常。2021 年8 月9 日开始给予卡瑞利珠单抗200 mg 静脉滴注，治疗过程顺利。2021 年8 月24日患者出现发热、心率加快伴呕吐，心悸，精神亢奋入睡困难等症状，复查甲状腺功能（表1），诊断为甲状腺功能危象前期，临床给予丙硫氧嘧啶（100 mg，po，q8h）；酒石酸美托洛尔（25 mg，po，q8h）；氢化可的松琥珀酸钠（100 mg，ivgtt，st）。患者症状有所好转，2021 年8 月30 日复查甲状腺功能（表1）。遂丙硫氧嘧啶改为50 mg，q8h。2021 年9 月3 日甲状腺功能，提示甲状腺功能逐渐恢复正常（表1）。2021 年9 月7 日继续给予卡瑞利珠单抗200 mg 静脉滴注，同时给予EMA 化疗方案进行治疗，化疗过程顺利。2019 年9 月23 日行甲状腺功能检测（表1），结果提示为甲状腺功能低下，属于免疫检查点抑制剂相关的2 级不良反应，可继续予卡瑞利珠单抗200 mg 治疗，同时对症给予左甲状腺素钠（50 μg，po，qd），并继续随访甲状腺功能。检测结果提示患者的甲状腺功能逐渐恢复正常（表1）。

2 治疗经过

入院诊断：①Ⅲ度骨髓抑制；②妊娠滋养细胞肿瘤化学治疗；③肿瘤免疫治疗；④中度贫血；⑤梅毒个人史。

表1 患者使用卡瑞利珠单抗后甲状腺相关功能指标

3 讨论

3.1 PD-1 抑制剂引发免疫相关不良事件及其机制

PD-1 抑制剂相关的不良反应会反映在皮肤、胃肠道、肝脏、肺、心血管和内分泌等方面[5]。PD-1 抑制剂不良反应的发生率与癌症类型无关，但不同的PD-1 抑制剂可能与不同的不良反应事件的发生率相关[6]。在表现为内分泌功能障碍的免疫相关不良事件中，甲状腺功能减退发生率为6.07%，而甲状腺功能亢进发生率约为2.82%，两者是最常见的内分泌免疫相关不良事件[6]。甲状腺疾病的临床症状表现为疲劳、对温度敏感、便秘和体重波动，这通常很难与其他疾病区分开来[7]。因此，TSH、T4 和T3 水平的测量对于正确诊断至关重要。值得一提的是，纳武利尤单抗作为PD-1 抑制剂，在其治疗转移性恶性肿瘤的研究中，6 例患者用药后3～6 周出现甲状腺功能亢进症状，约4 周后转为甲状腺功能减退[8]，这与本病例表现非常相似，因此考虑甲状腺功能异常与PD-1 抑制剂存在很强的关联性。此外，基因本身会影响某些自身免疫性疾病的发病风险，潜在的遗传因素与接受免疫抑制剂治疗的患者发生免疫相关不良反应事件的可能性有关[9]。同时有临床数据表明，胃肠道菌群的微生物组成成分可能与免疫相关不良反应事件的发生有关，某些细菌种类与免疫抑制剂的疗效相关，胃肠道菌群的变化增加了影响宿主免疫的风险的可能性[10]。

3.2 甲状腺功能异常与卡瑞利珠单抗关联性分析

本例患者使用卡瑞利珠单抗之前甲状腺功能在正常范围内，2021 年8 月9 日开始给予卡瑞利珠单抗行免疫治疗后，先导致其甲状腺功能亢进，后进展为甲状腺功能减退。根据诺氏药物不良反应评估量表[14]分析显示，卡瑞利珠单抗说明书中不良反应包括甲状腺功能异常（1分）；甲状腺功能异常是在使用卡瑞利珠单抗后发生的（2分）；再次使用卡瑞利珠单抗后反复出现（2 分）；不存在其他因素引起甲状腺功能异常（2 分）；患者的甲状腺功能检测报告可视为该反应的客观证据（1 分）。综上，卡瑞利珠单抗与甲状腺功能异常的诺氏评分为8 分，关联性评价为“很可能有关”。

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的针对PD-1 的单克隆抗体，与传统化疗药物相比，PD-1 抑制剂由于其显著的疗效和相对轻微的不良反应事件而成为突出的癌症治疗药物[5]。PD-1 抑制剂渐渐地改变了癌症的治疗现状，目前，阻断免疫检查点已成为一种越来越重要的癌症治疗方法[11]。这些药物通过阻断PD-1 免疫检查点通路来重新激活T 细胞并发挥对肿瘤细胞的免疫效应。据报道，随着细胞免疫的重新激活，这些免疫抑制剂同样会导致自身免疫样疾病[12-13]。鉴于PD-1 抑制剂的临床使用日益增加，监测相关不良反应也至关重要。

终于到了。我停好车，转身的瞬间看到一个人！住我家楼下的李奶奶。今天的她也和平时不一样。平时她对我很热情，见我就笑，大声和我打招呼。我不喜欢她，但也不讨厌。今天她仍对着我笑，满是皱纹的脸笑嘻嘻的，我的鸡皮疙瘩都起来了，那笑仿佛是一种大声的宣告——看哪！这个凶手！我匆匆向她点了一下头，算作打招呼，然后逃离般往家跑。

3.3 药学监护

患者于治疗2 周后出现了发热、心率加快伴呕吐、头痛、心悸、乏力不适、精神亢奋入睡困难，依据中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组发布的《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识》[15]，对于有症状的甲状腺毒症，在没有禁忌证的前提下，建议使用β 受体阻滞剂，如确诊Graves 病，根据指南进行抗甲状腺药物治疗，并且根据患者病情来决定糖皮质激素的使用与否。在此病例中，临床医师给患者使用了β 受体阻滞剂、丙硫氧嘧啶以及糖皮质激素进行治疗。对于丙硫氧嘧啶的使用，临床药师参考该共识及患者病情认为使用指征有待商榷，故积极与临床医师沟通；临床医师考虑该患者甲状腺激素水平高，TPOAb 抗体高，出现发热、心率加快及精神症状等，不排除进一步发展为甲状腺危象，坚持加强监护的情况下酌情使用，故在患者的治疗过程中临床药师全程加强患者的药学监护。经过4 次免疫治疗后患者出现甲状腺功能减退，参考专家共识使用左甲状腺素钠片进行替代治疗，后患者门诊随访甲状腺功能，相关检测指标提示其甲状腺功能逐渐恢复正常。

4 小结

综上，PD-1 抑制剂在治疗方面仍然存在许多挑战。首先，需要进行研究以阐明发生免疫相关不良事件的机制，以便开发更精确的针对免疫相关不良事件的治疗方法；其次，建立相关数据库可能有助于获取临床试验中代表性不足的患者群体免疫相关不良事件的真实数据，实施个体化用药；最后，随着免疫检查点抑制剂临床经验的增加，需要多学科临床参与，以分享来自各个医学领域的见解，从而充分发挥这种治疗方法的潜力。在治疗的过程中，相关的免疫不良事件可能随之发生，临床药师在参与临床实践的过程中，对患者用药后潜在的不良反应需加强重视程度，并全程提供药学监护，使患者最终可达到良好的治疗效果。