中药复方治疗脑卒中后认知障碍的研究进展

靳 洁,黄世敬

脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是血管性认知障碍的一个分支,在脑卒中幸存者较常见,其中,注意力和执行功能损害最普遍、最严重[1]。全球每年约有1 600万人首次发生脑卒中[2],超过33.33%的脑卒中病人可能发展为PSCI[3]。由于人口老龄化、城镇化及危险因素(如高血压)的影响和管理不足,使得PSCI的发病率逐年升高[4-5]。近年来,中药治疗PSCI疗效确切且未发现有严重不良反应的发生[6]。本研究对近年来中药复方治疗PSCI的研究进展进行综述,以期为临床诊治提供参考。

1 中医病机

PSCI的症状主要包括记忆减退、注意持续时间短、执行功能下降和神经功能障碍等。中医古籍中虽无PSCI病名的相关记载,但根据病人呆傻愚痴的临床表现,将其归属于中医学“呆病”“健忘”范畴。中医学认为PSCI病位在脑,主要累及肾,可涉及心、肝、脾,病理性质以虚为本、以实为标,其中以肾虚髓减为本,以痰瘀阻塞、心肝火旺为标实。李玉娟等[7]纳入47首方药探索中药治疗PSCI的用药规律,得出补虚类药用频率最高为32.4%,活血化瘀类药用频率为20.8%,平肝息风类药用频率为9.2%。骆进等[8]研究发现,在脑卒中后血管性轻度认知功能障碍病人中,痰瘀阻窍证为核心证型,其次为肾虚髓减证、气滞血瘀证、气阴两虚证。申伟等[9]纳入155首方药,采用Python语言探知治疗PSCI的前3位中药分别为石菖蒲、远志、川芎。同时对前38味中药分析得出,补虚药、活血药及化痰药使用最多。杨珊莉等[10]将PSCI分为肝肾阴虚证、脾肾亏虚证、痰浊蒙窍证和瘀血阻窍证。

2 临床治疗进展

中医学者多采用或以补法为主,或以泻法为主,或补虚泻实的手段治疗本病,彰显了中药复方治疗PSCI的优势。

2.1 以补为主

脑卒中后髓减脑消而神机不用为本病的要害病机,补虚治脾肾之本为关键。

滋肾填髓益脑窍法:《素问·上古天真论》中记载,随着年龄的增长,肾虚的程度愈加严重。肾生髓通脑,髓减脑消,则神机失用。从肾治之,先天之精得以相助,脑髓充盛。因此,本病首重补肾。一项荟萃分析评判补肾法对血管性痴呆的临床疗效,共纳入15项对照试验,结果支持补肾类中药较西医疗法效果更佳[11]。黄小容等[12]选取80例PSCI病人,对照组39例给予脑卒中基础预防治疗及盐酸多奈哌齐片,治疗组41例在对照组的基础上予五子衍宗丸加味,结果显示治疗组的总有效率为92.7%,能够增加简易智能精神状态量表(Mini-mental State Examination,MMSE)评分及降低日常生活能力(ADL)评分,且均优于对照组,可靠性高。曾克武等[13]研究得出,加味五子衍宗丸主要通过Hippo和Cell-cycle 2个通路发挥脑保护和抗痴呆的作用。

健脾益气补肾精法:肾为先天之本,依靠后天之本脾的充养,若脾未得水谷精微充养,全身气血亏损,则肾精、髓海失养。因此,中医治疗强调补肾健脾,先后天共养。许秀等[14]纳入125例轻中度血管性痴呆病人,所有病人均接受盐酸多奈哌齐治疗,A组加服还少丹,结果显示A组的MMSE评分明显升高、ADL评分均显著下降、血清谷胱甘肽过氧化物酶(serum glutathione peroxidase,GSH-Px)含量升高、丙二醛含量降低,提示A组的治疗方案可有效改善学习记忆能力和日常生活自理能力及抑制神经细胞凋亡,并且安全性较高。王小菊等[15]纳入60例遗忘型轻度认知障碍病人,所有病人均接受多奈哌齐治疗,治疗组加用刘柏言教授自拟健脾补肾益智的三补方(黄芪、茯苓、枸杞子),结果发现MMSE评分和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分升高、ADL评分下降、血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和GSH-Px含量降低,提示该治疗方案可能通过抗氧化机制以提升病人的认知能力和日常生活能力。

2.2 泻实为主

痰、瘀既为本病的致病因素,又为病理因素。痰瘀之邪贯穿本病始终,既可单独为病,又可相兼致病。故临床治疗PSCI应着重强调化痰祛瘀通络之法。肾脏虚损,致五脏六腑功能失调,加之痰瘀久而化热生毒,故解毒之法应随证用之。豁痰化浊活瘀血法:本病病程较长且缠绵难愈,脑卒中之后脏腑经络之气阻塞,痰湿阻于脑窍,则有神昏癫狂之变;《石室秘录》曰:“治呆无奇法,治痰即治呆也”,治以祛痰浊清脑窍。罗玮等[16]纳入60例缺血性脑卒中后轻度认知障碍病人,所有病人均接受常规治疗和口服尼莫地平片,治疗组再加服加味涤痰汤,结果显示治疗组的总有效率为86.67%,MMSE评分显著升高、中医证候评分及神经功能缺损评分显著下降。研究显示,加味涤痰汤治疗PSCI病人可能通过参与炎症反应、神经保护、认知能力及调节动脉粥样硬化[17]。郭艳平等[18]纳入82例脑卒中后认知障碍病人,所有病人均接受常规治疗和语言认知复健,观察组应用燥湿化痰饮辅佐治疗,治疗1个月后采用MoCA评分及MMSE评分评价病人的认知功能,测量SOD及丙二醛含量评价氧化-抗氧化系统,结果证明辅助应用燥湿化痰饮具有抗氧化作用,可改善病人认知功能,提高近期治疗效果,较治疗组疗效更优。

活血化瘀开脑窍法:久病气血运行不畅,则见脉道不通结而为瘀。《血证论》曰:“祛瘀为治血要法”。祛瘀血生新血,则脑髓得以濡养。何诚等[19]用通窍活血汤、盐酸多奈哌齐片及针刺(百会、四神聪、足三里、血海及膈俞)治疗瘀阻脑络证PSCI 61例。结果显示,本治疗方案的总有效率为91.8%,MMSE评分、巴氏指数及神经递质水平明显升高,神经功能缺损量表及神经损伤标志物水平明显下降,均优于盐酸多奈哌齐片联合针刺治疗,提示该治疗方案可改善病人认知及神经功能,安全有效。

解毒化浊活脑络法:王永炎院士首次提出“毒损脑络”理论,脑卒中后“痰、热、瘀”等实邪内生,聚而为浊毒,毒损脑神经致神机不用发为PSCI,故而治宜采用解毒化浊活脑络法。杨丽静等[20]用复方菖蒲益智汤治疗脑卒中后轻度认知障碍,对照组64例病人给予口服尼莫地平片,结果发现复方菖蒲益智汤可降低血清同型半胱氨酸和乙酰胆碱酯酶含量、改善认知功能和日常生活能力,且较尼莫地平组均优。

2.3 补虚泻实

本病恢复期或进展期证候纷繁复杂,常常虚实纵横交错。治疗上则应标本兼治,补虚泻实同用。虚则以补肾、健脾、益气、养血、养阴为法,实则以活血、化痰、平肝解郁为法。脾肾为先后天之根本;气血相辅相生,气为血之帅,既可生血又可行血,气虚无力运行血液则停而为瘀。《灵枢·本神》中言:“肝藏血,血舍魂”,肝虚则血虚魂无所藏;肝郁则血滞化而为瘀;精血同源,肝肾共治,平肝活血则脑络通、脑髓填。心在体合脉,其与神志的关系最为密切,因此《灵枢》中言:“血脉和利,精神乃居”。心血上行充养脑络,若心血、心气亏虚,则出现神无所依、脑络失养。

补肾活血通脑络法:肾精亏虚,瘀血停浊是本病的常见证型。余珊珊等[21]用首乌益智胶囊辅助治疗肾虚血瘀型血管性认知障碍病人48例,对照组给予盐酸多奈哌齐片治疗,结果显示观察组的总有效率为85.11%,观察组治疗后MMSE评分明显升高、行为能力量表评分和中医证候积分明显下降。赵赞等[22]纳入116例老年痴呆病人,所有病人均接受盐酸多奈哌齐片治疗,观察组加用自拟补肾益智活血汤加减(枸杞子、熟地黄、制首乌、补骨脂、紫河车、益智仁、远志、石菖蒲、三七、丹参、川芎、地龙等),治疗3个月后发现观察组的MMSE评分、ADL评分和中医证候积分改善均优于对照组,且可靠性未发生改变。

益肾活血化痰浊法:封藏之本虚损,髓海失养,痰浊瘀血停于脑髓发为本病。徐美杰等[23]用复方苁蓉益智胶囊联合奥拉西坦注射液治疗轻中度血管性痴呆60例,结果显示MMSE评分升高、ADL评分下降,提示复方苁蓉益智胶囊在治疗轻中度血管性痴呆中可协同增效。吉贞料等[24]用益肾活血化痰的益智活血汤及益脑针刺法改善49例脑卒中后轻度认知障碍病人的康复状况,采用MMSE评分和MoCA评分评价认知功能情况,采用ADL评分评价日常自主能力情况,结果得出该治疗方案的总有效率为97.96%,且可降低不良反应的发生率。

补气活血开脑窍法:气血为人体生命活动的物质基础,气血亏虚不足,血滞瘀阻则脑络失濡不通。补益诸脏之气,脑络得通,瘀血尽去。黄丹等[25]用脑心通胶囊活血化瘀、益气通络治疗脑梗死后认知障碍病人47例,结果显示,其治疗后的总有效率、认知能力、日常生活能力、脑侧支循环血流速度和疾病相关炎性因子的改善均优于单一服用盐酸多奈哌齐片。同时有研究指出,脑心通胶囊联合阿托伐他汀钙片可显著降低病人血脂和同型半胱氨酸含量[26]。权青云等[27]纳入血管性认知障碍病人92例,所有病人均接受盐酸多奈哌齐片,治疗组47例加服通心络胶囊,治疗6个月后结果发现,治疗组MMSE评分增高、ADL评分降低、SOD含量增高、丙二醛含量降低、内皮素含量下降和血脂水平下降,且均较对照组改善明显,提示该治疗方案可抗氧化反应、调节血脂和增强血管内皮性能,有效改善病人的认知功能和日常生活能力,且疗效可靠。一项荟萃分析评价通心络胶囊对血管性痴呆的治疗效果及安全性,共纳入8项随机对照试验,结果得出单用通心络胶囊或者联合西药较对照组均可以提高临床疗效且能减少不良反应的发生[28]。消栓肠溶胶囊治疗缺血性脑卒中病人可降低血液黏稠度、修复神经功能缺损,改善脑部血液循环以增加脑灌注和改善认知障碍[29-30]。

补虚活血平肝阳法:郁怒伤肝,日久生火,肝阳上亢扰清窍。因此,补虚活血平肝阳之法易常用。赵钰等[31]采用养血清脑颗粒联合盐酸多奈哌齐片治疗脑卒中后认知障碍病人59例,结果有效率为93.22%,MMSE评分及ADL评分增加,机体免疫功能提升,均优于单用盐酸多奈哌齐片治疗组。

益气养阴活脑窍法:心主血藏神,心气不足,血滞不行,脑络雍阻,神机不用。喻露等[32]用灯盏生脉胶囊治疗65例血管性认知障碍病人,对照组接受西医常规治疗,治疗3个月后结果发现,观察组的MoCA评分、中医证候积分、血管内皮功能指标和氧化应激指标均优于对照组,说明灯盏生脉胶囊可能通过调控血管内皮功能、耐氧化反应等机制优化血管性认知障碍病人的认知功能且可靠性良好。灯盏生脉胶囊可用于脑卒中的二级预防(Ⅰ级推荐、A级证据)[33],并且可以降低经济负担[34]。

3 动物实验进展

程玥等[35]采用补气养血滋肾阴的七福饮灌胃,作用于通过结扎双侧颈总动脉造模的血管性痴呆大鼠模型,观察七福饮对大鼠认知功能的干预效果,结果提示七福饮可能通过耐缺氧、抑制乙酰胆碱分解及减少神经细胞凋亡改善大鼠认知能力。刘宏等[36]采用滋肾填髓益脑窍的左归丸汤剂灌胃,作用于通过大脑中动脉阻塞法联合“猫吓鼠”法复制的肾虚型缺血性大鼠模型,观察左归丸对大鼠记忆力和脑保护的干预效果,结果得出左归丸可能通过改善脑源性神经营养因子表达提高大鼠的记忆力。窦金金等[37]用清泻肝火定神志的加减黄连温胆汤灌胃,作用于通过对双侧颈总动脉关闭再通重复3次复制的脑缺血再灌注损害大鼠模型,观察加减黄连温胆汤对大鼠的干预效果,结果得出加减黄连温胆汤对血管性痴呆大鼠具有抗氧化作用。也有研究显示,黄连解毒汤可显著改善大鼠学习记忆能力,其作用机制可能与改善β1-42-淀粉样蛋白(amyloid-β protein,Aβ1-42)所导致的胆碱能系统损伤、增强胆碱能系统功能有关[38]。姜海伟等[39]研究表明,黄连解毒汤可改善多发性脑梗死后认知障碍大鼠认知及行为障碍,其作用机制为抑制Notch和信号传导及转录激活蛋白3(STAT3)信号通路,减少神经元凋亡。临床上建议早期应用黄连解毒汤以预防或控制PSCI。孙成成等[40]用补虚活血平肝阳的参麻益智方灌胃,作用于通过结扎双侧颈总动脉造模脑缺血大鼠模型,结果得出参麻益智方可能通过防止神经元损伤、提高乙酰胆碱水平、抗炎和抗氧化作用从而改善血管性认知障碍大鼠的记忆力。韩广卉等[41]采用补气活血开脑窍的脑心安胶囊灌胃,作用于通过结扎双侧颈总动脉造膜的脑缺血大鼠模型,结果得出脑心安胶囊可能通过抑制胶质细胞活化发挥减低神经元焦亡及损害和抗炎的作用,以改善血管性认知障碍大鼠的记忆力。倪广晓等[42]用补气活血开脑窍的和血生络方灌胃,作用于通过结扎双侧颈总动脉造模的脑缺血大鼠模型,结果发现和血生络方可能通过调节脑源性神经因子-酪氨酸激酶受体信号的表达,促进神经细胞的繁殖,改善脑卒中大鼠的神经功能。闫峰等[43]用活血开窍祛风痰的豨莶通栓胶囊灌胃,作用于通过结扎双侧颈总动脉制造的脑缺血大鼠模型,结果提示豨莶通栓胶囊胶可防止大鼠血脑屏障损坏,从而保护大鼠认知功能。周黎等[44]用健脾涤痰活瘀血的加味涤痰汤灌胃,作用于通过结扎右侧颈总动脉联喂半高脂饲料制造的血管性轻度认知障碍模型大鼠,结果发现加味涤痰汤通过保护神经细胞以改善大鼠的认知。

4 小 结

脑卒中具有发病率、致残率、复发率、致死率、经济负担均高等特点。随着公共卫生和医学的发展,脑卒中死亡率不断下降,因而越来越多的研究人员关注脑卒中幸存者所遭受的残疾。PSCI比最初的脑损伤对长期功能造成更大的伤害,降低了生活质量,限制了脑卒中的康复,增加了脑卒中病人、家庭和社会的经济负担[45]。一些用于阿尔茨海默病的药物对脑卒中后的认知障碍显示出一些积极的影响,目前西医侧重于认知障碍的治疗(如胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐)和脑血管疾病的管理(预防血管危险因素和脑损伤的治疗)。

中医治疗PSCI虽疗效显著,但目前仍存在以下问题:1)由于存在严重的身体残疾,脑卒中后的认知障碍很可能被忽视而错过黄金治疗时机;2)目前,全球范围内尚无统一的脑卒中后认知障碍的诊断标准;3)证型的评判标准不统一,中医医家根据病人的临床表现及体征进行辨证,评判具有强烈的主观性,可能会使证型的评判存在偏倚;4)中药组方及剂量不统一,中药组方及剂量可因人、因时、因地制宜,同时病人的兼症不同处方也大相径庭;5)疗效及预后转归评价较单一,PSCI的评估通常基于神经心理评估,测试的结果是主观的和不准确的,容易受到年龄和教育程度的影响。因此,神经心理测试并不足以判断PSCI预后和诊断,应联合多种生物标志物诊断和评估PSCI的疗效;6)关于中药复方治疗PSCI的临床研究相对较少,样本量不足和干预时间短可能是影响研究结果的潜在因素。

随着PSCI流行率和发病率的上升,医务工作者应积极向社会公众进行健康教育,筛查需要针对性治疗的高危人群。在全球人口范围内控制风险因素,未来还应集中于早期识别PSCI,及时有效地采取治疗措施,有必要进一步进行严格的随机对照试验证实中医的疗效和安全性。