他克莫司用于激素耐药型原发性肾病综合征患儿的疗效及安全性观察

李琴娜，安 娜

（1.内蒙古自治区人民医院儿科，内蒙古 呼和浩特 010017；2.呼和浩特市妇幼保健院小儿内科，内蒙古 呼和浩特 010020）

激素耐药型肾病综合征是指患儿使用常规剂量的激素治疗8～12 周无效，或者初始激素治疗有效但复发后再次使用激素治疗无效的综合征，是儿童最常见的肾小球疾病之一[1]。一般需要使用免疫抑制剂治疗，其中以他克莫司应用较为广泛。他克莫司是一种新型的免疫抑制剂，能够抑制机体过度的免疫反应，使有害抗体浓度下降，从而达到保护脏器免受攻击的目的[2]。基于此，本研究对比观察他克莫司及甲泼尼龙治疗儿童激素耐药型肾病综合征的效果，并分析对患儿肝功能及不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019 年9 月至2023 年3 月内蒙古自治区人民医院收治的80 例激素耐药型原发性肾病综合征患儿进行研究，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各40 例。观察组患儿中男性18 例，女性22 例；年龄3～13 岁，平均年龄（8.22±1.31）岁；病程2～12 个月，平均病程（6.33±2.85）个月。对照组患儿中男性21 例，女性19 例；年龄3～14 岁，平均年龄（8.33±1.33）岁；病程2～13 个月，平均病程（6.35±2.68）个月。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经内蒙古自治区人民医院医学伦理委员会批准，患儿法定监护人知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合激素耐药型原发性肾病综合征的诊断标准[3]；②年龄3～14 岁；③近期未使用免疫抑制剂治疗。排除标准：①对本研究药物过敏者；②存在其他严重肾脏疾病者；③合并其他免疫性疾病、血液系统疾病者。

1.2 治疗方法对照组患儿使用甲泼尼龙（国药集团容生制药有限公司，国药准字H20030727，规格：40 mg/支）冲击疗法，以20～40 mg/（kg·d）静脉滴注至患儿尿蛋白转阴2 周后，每2 周以10%原剂量的速率进行减量，减量至0.2～0.3 mg/（kg·d）后进行维持治疗。观察组患儿使用甲泼尼龙冲击疗法联合口服他克莫司（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20084514，规格：1 mg/粒），甲泼尼龙冲击疗法同对照组，他克莫司初始剂量为0.1 mg/（kg·d），2 次/d，每月监测患儿血药浓度，并维持谷浓度在6～10 ng/mL 之间，若药物谷浓度＞10 ng/mL，可在原剂量基础上减少0.025 mg/（kg·d）。两组患儿均治疗4 个月。

1.3 观察指标①比较两组患儿治疗效果。显效：食欲减退、水肿等症状消失，24 h 尿蛋白定量（U-TP）≤0.3 g，白蛋白（ALB）等指标接近正常或正常；有效：食欲减退、水肿等症状一定程度改善，0.3 g ＜UTP ≤3.5 g，ALB 等指标显著改善；无效：食欲减退、水肿等症状未改善或甚至加重，U-TP、ALB 等指标未改善[4]。②比较两组患儿血脂指标水平。分别于治疗前及治疗4 个月后采集患者晨起空腹外周静脉血5 mL，以3 000 r/min离心5 min，采用酶联免疫吸附法检测三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）水平。③比较两组患儿肝、肾功能指标水平。采血方式及离心方式同②，使用全自动生化分析仪（北京普朗新技术有限公司，型号：PUZS-600A）以酶比色法检测肌酐（Cr）和ALB 水平；将患者24 h 尿液混匀后，取5 mL 尿液，使用全自动生化分析仪测定尿液蛋白浓度，U-TP=尿液蛋白浓度×24 h 尿量。④比较两组患儿不良反应发生情况。不良反应包括恶心、呕吐及食欲减退等。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0 系统处理数据。计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；计量资料以（）表示，组间和组内比较采用t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗效果比较观察组患儿治疗效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患儿血脂指标水平比较两组患儿治疗前TG和TC 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患儿TG 和TC 水平较治疗前下降，且与对照组相比，观察组更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿血脂指标水平比较（mmol/L，）

表2 两组患儿血脂指标水平比较（mmol/L，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。TG：三酰甘油；TC：总胆固醇。

组别 例数 TG TC治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 40 2.86±0.57 1.67±0.46* 8.56±1.57 4.35±1.36*对照组 40 2.73±0.54 1.89±0.38* 8.43±1.38 5.28±1.49*t 值 1.047 2.331 0.393 2.916 P 值 0.298 0.022 0.695 0.005

2.3 两组患儿肝、肾功能指标水平比较两组患儿治疗前Cr、U-TP 及ALB 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患儿Cr 和U-TP 水平较治疗前下降，ALB 水平较治疗前上升，且观察组患儿Cr、U-TP及ALB 水平改善情况优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患儿肝、肾功能指标水平比较（）

表3 两组患儿肝、肾功能指标水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。Cr：肌酐；U-TP：24 h 尿蛋白定量；ALB：白蛋白。

组别 例数 Cr(μmoI/L) U-TP(g) ALB(g/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 40 83.26±16.65 71.43±14.15* 10.52±2.68 2.37±1.47* 24.25±4.85 42.16±8.43*对照组 40 83.52±16.79 81.18±16.28* 10.76±2.53 4.23±1.58* 25.29±5.16 33.32±6.69*t 值 0.070 2.859 0.412 5.451 0.929 5.195 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患儿不良反应发生情况比较观察组5 例患儿发生不良反应，对照组有8 例，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患儿不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

小儿肾病综合征主要是原发性的肾小球肾炎导致的结果，所以在治疗上需要使用糖皮质激素，其中应用糖皮质激素8～12 周后，病情仍然未好转，尿蛋白无明显的下降趋势，即激素耐药型肾病综合征，其病因较为复杂，为儿童常见的肾脏疾病之一，以糖皮质激素耐药及治疗困难为主要特征，并发症较多，严重危害患儿健康，故而该病对临床药物使用安全系数要求较高[5]。当前用于该病治疗的常见药物包括泼尼松、甲泼尼龙、环孢素A 及他克莫司等。其中，他克莫司是最为安全、有效的治疗方案。研究表明，他克莫司的主要作用机制是抑制T 淋巴细胞增殖，进而抑制白细胞介素-2 的产生，继而抑制下游炎症因子发生作用，从而达到治疗该病的效果，他克莫司的免疫抑制作用强，机体耐受性好，用于治疗该病的效果优于其他治疗方案，已经成为临床治疗的核心基础免疫抑制剂[6]。

本研究结果显示，观察组患儿治疗效果优于对照组，表明他克莫司治疗儿童激素耐药型原发性肾病综合征的效果显著。他克莫司是一种大环内酯类抗生素，可抑制白细胞介素-2 的释放，减少B 细胞自身抗体的产生。他克莫司对于治疗某些应用糖皮质激素治疗无效或复发的儿童激素耐药型肾病综合征具有较好的临床效果，这可能与其提高激素耐药型肾病综合征患儿调节性T 细胞比例有关[7]。

狼疮性肾炎患者有一定概率发生血脂代谢异常和肾功能异常，本研究结果显示，两组患儿治疗后TG、TC、Cr 及U-TP 水平均较治疗前降低，ALB 水平较治疗前升高，且观察组TG、TC、Cr 及U-TP 水平低于对照组，ALB 水平高于对照组。这提示他克莫司联合甲泼尼龙对肝肾功能及血脂指标的改善作用优于单用甲泼尼龙。甲泼尼龙具有抗炎作用，可加速蛋白质分解过程，使其迅速转化为糖，其与血液中的蛋白结合，并以结合物的形式通过尿液排出，从而有助于患儿病情的缓解。研究表明，他克莫司能够调节体内调节性T 细胞的比例，有效发挥免疫抑制作用[8]。他克莫司还可调节尿液中U-TP、TG、TC 的水平，降低高血脂风险，改善肾功能[9]。作为新一代的临床免疫抑制剂，他克莫司可阻断T 淋巴细胞的信号传递，从而减少其与其他免疫细胞的相互作用，还能够抑制细胞因子的产生和释放，从而减少免疫反应的程度，在降低患儿U-TP 水平的同时，还可提高ALB 水平[10]。本研究结果显示，观察组5例患儿发生不良反应，对照组有8 例，组间比较，差异无统计学意义，提示他克莫司联合甲泼尼龙治疗后并未增加患儿不良反应的风险，安全性良好，与廖欣等[11]研究结果一致。

综上所述，与单用甲泼尼龙比较，他克莫司联合甲泼尼龙对激素耐药型原发性肾病综合征患儿具有更加明显的治疗效果，安全性良好，他克莫司作为一种新型的免疫抑制剂，未来将具有更广阔的临床应用前景。