替吉奥联合奥沙利铂方案用于进展期结肠癌的疗效及相关因素分析

张 昕，华浩东

（1.苏州永鼎医院肿瘤科；2.南京医科大学附属江苏盛泽医院普外科，江苏 苏州 215200）

进展期结肠癌指肿瘤分期为Ⅱ～Ⅲ期的结肠癌，临床仍以手术治疗为主[1]。既往多采用奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案进行术前一线化疗，但该方案需静脉置管，可能增加毒副反应风险[2]。近年有报道将替吉奥联合奥沙利铂（SOX）方案用于结直肠癌患者，并获得显著效果[3]。但关于影响SOX 方案治疗进展期结肠癌患者疗效相关因素的研究较少，本研究通过回顾性分析，进一步探讨SOX 方案用于进展期结肠癌的临床价值，并分析影响疗效的相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2019 年2 月至2022 年12 月苏州永鼎医院收治的92 例进展期结肠癌患者的临床资料。根据临床疗效是否达到客观缓解分为观察组（50 例，达到客观缓解）和对照组（42 例，未达到客观缓解）。观察组患者中男性28 例，女性22 例；年龄24～70 岁，平均年龄（52.79±14.08）岁；肿瘤分期[4]：Ⅱ期26 例，Ⅲ期24 例；病变部位：横结肠23 例，右半结肠14 例，左半结肠13 例。对照组患者中男性29 例，女性13 例；年龄28～68 岁，平均年龄（53.18±15.52）岁；肿瘤分期：Ⅱ期27 例，Ⅲ期15例；病变部位：横结肠20 例，右半结肠15 例，左半结肠7例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经苏州永鼎医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合进展期结肠癌的诊断标准[4]，病理活检证实为Ⅱ～Ⅲ期，均为首诊患者；②均接受SOX 方案治疗；③预期生存时间＞3 个月；④意识清晰，可自主交流。排除标准：①未按计划完成SOX 方案治疗者；②合并其他恶性肿瘤者；③合并肺源性心脏病、肝肾综合征、严重心律失常及血液系统疾病者；④妊娠、哺乳期患者。

1.2 治疗方法所有患者均接受SOX 方案治疗。每个疗程的第1 天给予奥沙利铂（四川汇宇制药股份有限公司，国药准字H20213061，规格：20 mL∶100 mg）130 mg/m2，溶于5%的葡萄糖溶液250 mL 中静脉滴注；第1～14 天，口服替吉奥（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135，规格：替加氟20 mg，吉美嘧啶5.8 mg，奥替拉西钾19.6 mg）40 mg/m2，2 次/d，服用2周后停药1 周。3 周为1 个疗程，共治疗4 个疗程。

1.3 观察指标①统计SOX 方案疗效和不良反应发生情况。在治疗结束后参照实体瘤疗效评定标准记录治疗效果[5]，完全缓解（CR）：肿瘤病灶消失，并维持4 周；部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大径与基线比较缩小≥30%，维持4 周；肿瘤进展（PD）：肿瘤最大径增加≥20%或出现新发病灶。疾病稳定（SD）：病灶最大径缩小但未达到PR 标准，或增大但未达到PD 标准。客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。根据《国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统：通用不良反应术语标准4.0 版》标准[6]，记录治疗期间不良反应发生情况：贫血（无：血红蛋白≥110 g/L；Ⅰ度：95 g/L ≤血红蛋白＜110 g/L；Ⅱ度：80 g/L ≤血红蛋白＜95 g/L；Ⅲ度：65 g/L ≤血红蛋白＜80 g/L；Ⅳ度：血红蛋白＜65 g/L）、胃肠道反应（无：未发生任何胃肠道反应；Ⅰ度：恶心；Ⅱ度：暂时性呕吐；Ⅲ度：呕吐需治疗；Ⅳ度：难控制的呕吐）、手足综合征（无：手足功能正常；Ⅰ度：手部感觉迟钝、感觉异常及刺痛；Ⅱ度：持物、走路不适，无痛肿胀或红斑；Ⅲ度：伴有疼痛的红斑、水肿等；Ⅳ度：脱皮、溃烂、起泡及剧烈疼痛）、血小板减少（无：血小板≥100×109/L；Ⅰ度：75×109/L ≤血小板＜100×109/L；Ⅱ度：50×109/L ≤血小板＜75×109/L；Ⅲ度：25×109/L ≤血小板＜50×109/L；Ⅳ度：血小板＜25×109/L）及中性粒细胞减少（无：中性粒细胞≥2.0×109/L；Ⅰ度：1.5×109/L ≤中性粒细胞＜2.0×109/L；Ⅱ度：1.0×109/L ≤中性粒细胞＜1.5×109/L；Ⅲ度：0.5×109/L ≤中性粒细胞＜1.0×109/L；Ⅳ度：中性粒细胞＜0.5×109/L）。②比较两组患者临床特征。根据病理检测结果记录分化程度、肿瘤浸润深度及临床分型。均在治疗前行肠镜检查，经肠镜取肿瘤标本，石蜡包埋后进行切片，行苏木精-伊红（HE）染色，依据《中国结直肠癌诊疗规范（2017 年版）》[4]记录分化程度、肿瘤浸润深度及临床分型，分型标准见表1。③比较两组患者治疗前血清指标和美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分。在治疗开始前，采集两组患者清晨空腹肘静脉血3 mL，采用离心机[贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司，型号：Allegra X-30]以2 000 r/min 离心10 min（离心半径10 cm）后取上清液待检。采用全自动生化分析仪（日本希森美康，型号：JCA-BM6010/C）测定血管内皮生长因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）及白蛋白（ALB）。ECOG 评分范围为0～5 分，得分越高代表健康状态和耐受程度越差[7]。④分析SOX 方案治疗进展期结肠癌后未达到客观缓解的独立危险因素。

表1 肿瘤病理结果分型标准

1.4 统计学分析采用SPSS 18.0 统计学软件处理数据。计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；相关因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SOX 方案疗效和不良反应发生情况分析92 例患者中CR 12 例，PR 38 例，客观缓解50 例，客观缓解率为54.35%。治疗期间均未出现Ⅲ度及以上的不良反应，见表2。

表2 SOX 方案治疗后不良反应发生情况分析 [例(%)]

2.2 两组患者临床特征指标比较观察组患者肿瘤分化程度高于对照组，肿瘤浸润深度浅于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者临床分型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者临床特征指标比较 [例(%)]

2.3 两组患者治疗前血清指标和ECOG 评分比较观察组患者治疗前血清VEGF、CEA、CA19-9 水平及ECOG 评分低于对照组，血清ALB 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前血清指标和ECOG 评分比较（）

表4 两组患者治疗前血清指标和ECOG 评分比较（）

注：VEGF：血管内皮生长因子；CEA：癌胚抗原；CA19-9：糖类抗原19-9；ALB：白蛋白；ECOG：美国东部肿瘤协作组。

组别 例数 VEGF(pg/mL) CEA(ng/mL) CA19-9(U/mL) ALB(g/L) ECOG 评分(分)观察组 50 108.45±26.97 28.59±6.76 2.32±0.71 42.28±5.67 1.61±0.74对照组 42 154.21±38.06 36.62±7.21 3.26±0.82 35.94±6.33 2.03±0.62 t 值 6.728 5.505 5.893 5.066 2.917 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 SOX 方案治疗进展期结肠癌后未达到客观缓解的多因素Logistic 回归分析以是否达到客观缓解为因变量，对可能影响疗效的相关指标赋值，见表5；以此为自变量，进行Logistic 多因素回归分析，结果显示肿瘤分化程度为低分化、浸润深度为T3或T4、血清VEGF、血清CEA 水平及ECOG 评分升高是SOX 方案治疗进展期结肠癌后未达到客观缓解的独立危险因素（P＜0.05），血清ALB 水平升高是保护因素（P＜0.05），见表6。

表5 量化赋值表

表6 SOX 方案治疗进展期结肠癌后未达到客观缓解的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

奥沙利铂通过产生水化衍生物，与肿瘤细胞DNA 链相互作用，抑制肿瘤细胞DNA 复制，发挥抗肿瘤作用[8]。替吉奥是由替加氟、奥替拉西钾及吉美嘧啶组成，口服吸收后替加氟转化为5-氟尿嘧啶（5-FU），并维持较高的血药浓度，抑制肿瘤生长[9]。本研究结果显示，92 例患者的客观缓解率达54.35%，这为进一步手术和肿瘤根治创造了条件，且患者治疗期间均未出现Ⅲ度及以上不良反应，提示SOX 方案应用于进展期结肠癌具有较高安全性。

本研究结果显示，观察组患者肿瘤分化程度高于对照组，肿瘤浸润深度浅于对照组，血清VEGF、CEA、CA19-9、ALB 水平及ECOG 评分均低于对照组，血清ALB 水平高于对照组。且多因素Logistic 回归分析显示，肿瘤分化程度为低分化、浸润深度为T3或T4、血清VEGF 和血清CEA 水平及ECOG 评分升高是SOX 方案治疗进展期结肠癌后未达到客观缓解的独立危险因素，血清 ALB 水平升高是保护因素。低分化患者肿瘤恶性程度高，肿瘤细胞增殖活跃，更易发生肿瘤侵袭转移，较中高分化患者治疗难度更大，难以达到客观缓解目标[10]。浸润深度为T3或T4的患者肿瘤已突破固有肌层，增加了治疗难度，更难达到CR[11]。VEGF是进展期结肠癌重要血管生长因子，VEGF可促进肿瘤血管内皮细胞增殖，并加快新生血管的形成[12]。VEGF 水平越高，提示肿瘤生物学活性越强，恶性程度越高，治疗效果越差。CEA 是临床常用肿瘤标记物，CEA水平能反映肿瘤细胞敏感性和肿瘤生物学活性，CEA 水平异常升高提示肿瘤对化疗敏感性降低，更难以获得预期效果[13-14]。ECOG 评分与患者免疫功能相关，ECOG 评分越高，表示患者对肿瘤治疗耐受性越差，免疫功能低下，降低SOX 方案化疗疗效。血清ALB 水平提高说明患者免疫和营养情况较好，更能耐受SOX 方案，疗效更好。

综上所述，SOX 方案治疗进展期结肠癌疗效理想，其疗效受肿瘤浸润深度、分化程度及血清CEA、VEGF、ALB水平及ECOG 评分影响，临床可据此优化治疗方案，进一步提高疗效。