皮肤梅克尔细胞癌3 例报道及临床病理分析

陈 峰，茅建红，张 燕，施绒贤

（1.上海健康医学院附属崇明医院病理科，上海 202150；2.上海市崇明区城桥镇社区卫生服务中心全科医学科，上海 202150）

梅克尔细胞癌（merkel cell carcinoma，MCC），即原发性皮肤神经内分泌癌，起源于皮肤梅克尔（Merkel）细胞，是具有高度侵袭性的皮肤神经内分泌瘤[1]。MCC 的表现主要为孤立性、斑块或结节样肿物，好发于肢端或头顶部。MCC 发病率低，但其恶性程度高，5 年存活率仅为51%，而远处转移MCC 患者的5 年存活率更低至14%[2]。同时，约有34%的MCC 患者并发鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC），且好发于日光暴露区域[3-4]。2021 年1 月至2022 年12 月，上海健康医学院附属崇明医院共诊断3 例MCC，其中1 例合并中分化鳞状细胞癌，现就该病的临床、病理和免疫组织化学特点进行分析，以提高对该病的认知水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021 年1 月至2022 年12 月于上海健康医学院附属崇明医院确诊为MCC 的3 例患者为研究对象进行回顾性分析。通过医院电子化病理档案获取患者的一般病史资料。本研究经上海健康医学院附属崇明医院医学伦理委员会批准。

1.2 苏木精-伊红（HE）染色所有患者组织标本病理切片均按流程化方式处理。新鲜标本经过手工4%中性甲醛固定，采用全自动脱水机（Leica，型号：ASP 250）脱水，全自动包埋机（Leica，型号：EG1150）包埋，全自动切片机（Leica，型号：2235）切片，全自动染色机（Leica，型号：BOND-MAXTM）染色及手工封片处理。通过光学显微镜（Leica，型号：DM2500）完成阅片。

1.3 免疫组织化学染色免疫组织化学染色通过全自动染色机完成。一抗CK20、CK8/18、Syn、CgA、Ki-67、CD56、CK5/6、P40、S-100 及HMB45 均由上海长岛生物制品公司提供，二抗由德国徕卡公司配套。随后由全自动染色机完成制片后手工冲洗，标准程序化处理后封片，通过光学显微镜完成阅片。

2 结果

2.1 患者临床资料3 例患者中男性1 例，女性2 例。3例患者的临床资料见表1。病例1 患者于2021 年9 月就诊，病变区域为左颧部。手术经过如下：患者取平卧位，手术野常规消毒后铺巾，局部浸润麻醉，取梭形切口切开皮肤，长约1.0 cm，深度达筋膜，将肿块完整切除，完全止血后，冲洗切口并缝合关闭，肿块标本送病理检查。病例2 患者于2022 年5 月就诊，病变区域为左侧颞部、左侧耳前各一粒肿物。手术经过如下：患者取平卧位，手术野常规消毒后铺巾，局部浸润麻醉，纱布覆盖隔离左颞部感染灶，距离肿瘤约3 mm 完整切除左侧颞部肿瘤，彻底止血，将肿瘤切除后残留直径约3.5 cm 皮肤缺损，不能直接缝合关闭，遂于上方额部、左面部游离推进皮瓣各约3.0 cm、5.0 cm，皮瓣止血后，间断缝合关闭切口，加压包扎，手术顺利，出血约50 mL，安全返回病房，标本固定后送病理检查。病例3 患者于2022 年7 月就诊，病变区域为左头皮部位2 粒肿物。手术经过如下：患者取平卧位，手术野常规消毒后铺巾，局部浸润麻醉，纵行梭形切口切开皮肤，长约2.5 cm，将肿块完整切除，完全止血后，冲洗切口并缝合关闭，肿块标本送病理检查。

表1 3 例MCC 患者的临床病理特征

2.2 大体检查及组织学检查3 例患者入院后均行局部组织切除术。病例1 送检物为带梭形皮肤组织3 cm×2 cm×1.5 cm，表面见切面呈灰褐色的1.8 cm×1.8 cm×0.5 cm 肿物；病例2 送检物为带皮肤组织4 cm×3 cm×1 cm，皮面见灰褐色肿物，最大直径2.5 cm，略高于皮面，中央有坏死；病例3 送检物为类圆形皮肤组织，最大直径2.5 cm，皮表见圆形肿物直径约2.1 cm，切面灰褐色。3 例样本HE 染色均见巢状排列的肿瘤细胞，位于真皮层，呈小细胞样，胞质少，细胞核为圆形，核仁不明显，见较多核分裂象，成片状及小梁状排列，形成器官样结构，其中第3 例合并有中度分化的鳞状上皮癌（图1A）。经上海市阿克曼医学检验所（上海临床病理读片会）组织上海市著名病理专家讨论会诊，均诊断为皮肤MCC，结果如下：病例1 见脉管内见癌栓，侵及真皮网状层；病例2 见神经内分泌癌伴坏死，肿瘤浸润真皮和深部横纹肌组织；病例3 见MCC 伴鳞状上皮癌，中分化肿瘤直径2.1 cm（神经内分泌癌占40%，鳞状上皮癌占60%），表面伴糜烂，肿瘤浸润至皮下脂肪组织。

图1 MCC 的组织学HE 形态及免疫组织化学表达模式

2.3 免疫组织化学表达3 例患者的免疫组织化学表达结果显示，CK20（+）、CK8/18（+）、Syn（+）、CgA（+）、Ki-67（+，70～95%）、CD56（+）、CK5/6（+）、P40（-）、S-100（-）及HMB45（-），见表2。免疫组织化学染色显示，CK20（图1B）、CK8/18（图1C）、Syn（图1D）、CgA（图1E）及Ki-67（图1F）阳性表达。

表2 3 例MCC 患者免疫组织化学表达结果

2.4 不同病理特征患者的治疗过程及转归情况3 例患者手术后均未行额外治疗。目前3 例患者处于随访中，随访截至2022 年12 月暂无肿瘤复发的情况。

3 讨论

MCC 首次由Cyril Toker 在1972 年首次报道，报道时以皮肤小梁癌命名[5]，由于其形态学、免疫组织化学及超微结构与Merkel 细胞相似，现普遍认为MCC 起源于Merkel细胞。世界范围内MCC 的发病率为1～16 例/100 万人，且在近年呈现出不断增加的趋势[6]。一项纳入7 831 例MCC患者的回顾性研究显示，MCC 好发于老年人，中位年龄为77 岁，男性占比约62%[7]，以头、颈、四肢等易受到太阳照射的部位多发。同时，MCC 的发病率也与患者自身疾病相关。研究显示，MCC 在自身免疫疾病、淋巴细胞白血病及药物导致的免疫功能低下患者中发病率更高[7]。MCC 的临床表现通常为单发性生长迅速的无痛性红斑病变，有时可形成溃疡。其通常位于真皮层，在皮肤其他层均少见。本研究报道的3 例MCC 在好发部位及年龄等方面均与大部分研究相符合。3 例患者均为老年人，均发生于头部，临床表现为孤立性的无痛性肿块，后期生长较迅速。

MCC 的发病机制尚不明确，目前有两种被普遍接受的观点。第一个观点是由紫外线照射导致细胞DNA突变从而导致癌变，该理论的支持点主要为MCC好发于易受太阳照射区域，且照射量的增加可增加MCC 的发病率。第二个观点是MCC 的发病与Merkel 细胞多瘤病毒（MCPyV）感染有关。有超过80%的MCC 患者MCPyV 呈阳性，表明MCPyV 的感染在MCC 的发生中起到重要作用[8]。同时，人种、免疫抑制剂、电离辐射、人乳头瘤病毒感染及紫外线等可导致高频DNA 突变的因素也与MCC 的发生相关。MCC 在显微镜下组织学表现为巢状分布，呈小梁状生长，肿瘤大部分位于皮下，浸润至纤维脂肪组织中，细胞学形态通常为小细胞，大小较一致，胞质少，核呈圆/卵圆型，较多核分裂象，组织学提示恶性程度较高。MCC 主要与其他原发性小细胞肿瘤及转移性神经内分泌癌鉴别诊断，如肺小细胞癌、基底细胞癌及恶性黑色素瘤。免疫组织化学染色为MCC 鉴别诊断的主要方式，通过CK20 和甲状腺转录因子1（TTF-1）与肺小细胞癌进行鉴别，通过HMB45与恶性黑色素瘤进行鉴别；肺小细胞癌的CK20 呈阴性而TTF-1 呈阳性。研究显示，MCC 的免疫组织化学为阳性表达Syn，80%表达CgA，75%表达CK20[9]。本研究中3 例患者CK20 均为阳性，提示原发性的皮肤神经内分泌癌，合并Syn、CgA 及CD56 阳性表达，而S-100 和HMB45 阴性，即可排除其他原发性和转移性肿瘤。

MCC 可与多种皮肤癌相伴发，其中SCC 是最常见的伴发肿瘤。MCC 合并SCC 的发生机制常与MCPyV 感染无关，而与紫外线照射导致的TP-53 及RB-1 突变有关。与单纯MCC 相比，伴发鳞状细胞癌的MCC 表现出更强的侵袭性及转移率，表明此类患者预后更差。相较于皮肤起源的黑色素瘤等疾病，MCC 的预后更差，约40%的患者合并远处转移[6]。区域淋巴结是MCC 最常见的转移部位，偶有转移至肝脏、胰腺及乳腺等远端器官。MCC 患者生存情况因病变范围不同而存在差异，5 年生存率分别为51%（病变局限者）、35%（局部淋巴结转移者）及14%（远处转移者）[10]。MCC 的治疗效果与疾病的临床分期密切相关。局灶性病灶推荐局部病灶切除术及前哨淋巴结活检，其手术范围可达病灶的1～3 cm，以期降低局部复发风险。由于MCC 术后易复发，而Merkel 细胞对放疗敏感，所以放疗是高危患者预防复发的主要手段。研究显示，放疗可显著提高患者的生存率，降低局部复发及进展的可能[8]。因此，手术切除联合放疗成为早期局灶性病变患者的首选。而对晚期患者，通常采取系统性姑息治疗。卡铂联合依托泊苷或环磷酰胺、阿霉素联合长春新碱是目前常用的化疗方案。然而，老年患者对化疗药物毒性反应的耐受性更低，而且化疗后无进展生存期仅为3～8 个月。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已逐渐成为晚期MCC 患者的新一线治疗方式。目前，程序性死亡配体1（PD-L1）单克隆抗体——阿维鲁单抗获得美国食品药品监督管理局批准。同时，实验证实了特异性结合血管内皮生长因子的贝伐珠单抗也有效抑制MCC 的复发，表明了靶向治疗在MCC 治疗中的可行性，联合使用免疫治疗及靶向治疗可显著提高患者的生存率[9]。

综上所述，MCC 是一种罕见的皮肤癌，其发病率较低但恶性程度较高，且好发于老年人，以头、颈、四肢等易受到太阳照射的部位多发。MCC 的临床表现缺乏特异性，其诊断需依据组织病理学及免疫组织化学染色结果进行综合分析。局部病灶切除术是早期MCC 的常用治疗措施，而晚期转移性患者通常需要化疗、免疫治疗及靶向治疗。