度普利尤单抗联合美泊利珠单抗治疗奥马珠单抗未控制哮喘合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉一例报告

徐艳华，王怡玮，郭胤仕

作者单位：200127 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院变态反应(过敏)科

近年来，生物制剂种类迅速增长，占美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)每年批准的所有药物的20%以上，其中一大部分为单克隆抗体[1]。与化学化合物和小分子激动剂或拮抗剂不同，这些单克隆抗体具有特定的结合靶点，例如细胞因子或受体。由于这种特殊的选择性，单克隆抗体是“个性化”或“精确”靶向治疗的理想选择[2]。目前可以选择使用单克隆抗体进行治疗的变态反应性疾病包括支气管哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)、变应性鼻炎、慢性荨麻疹、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎等。在临床应用中如何为不同共患疾病的患者选择合适的生物靶向药物常常具有一定的不确定性。本文报告一例先后使用三种生物制剂的患者，对其临床特征的变化及治疗方案的调整进行逐步分析，最终确定了联合用药的方案并取得良好结果。

1 病例报告

患者，男性，60岁，因“反复发作性喷嚏增多、鼻塞、鼻流清涕或脓涕近20年，反复气促4年”就诊。患者近20年反复喷嚏增多、流清涕或脓涕，伴鼻塞及嗅觉明显减退。自2017年出现发作性胸闷、气促、呼吸困难，当时外院查呼出气一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide，FeNO)159 ppb；肺功能检查提示阻塞性通气功能障碍，FEV1占预计值46%，诊断为“重度哮喘”，予以布地奈德福莫特罗(信必可都保)160/4.5 μg 2吸，bid治疗，同时每日坚持海盐水洗鼻治疗，但症状仍有间断发作。

2021年4月19日患者来本科诊治，再次给予气道炎症评估：FeNO39 ppb；肺功能仍提示阻塞性通气功能障碍：FEV1/FVC(forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity，第一秒用力呼气容积/用力肺活量)实测值69%，占预计值85%，FEV1占预计值79%(绝对值2.61 L)，舒张试验阳性：FEV1变异率18%(绝对值450 mL)。外周血嗜酸粒细胞(eosinophil，Eos)比例8.2%(绝对值450/μL)，总IgE 35.4 kUA/L，过敏原检测提示：牛肉sIgE 0.40 kUA/L，常见吸入性过敏原sIgE(-)。鼻窦CT检查报告：CRSwNP。既往CRSwNP发作时，多需短期口服糖皮质激素(oral corticosteroids，OCS)缓解，且曾接受鼻息肉手术一次。诊断为：过敏性哮喘(重度，未控制)，CRSwNP。

2021年5月17日起给予患者加用奥马珠单抗(omalizumab)治疗，剂量为150 mg，皮下注射(SC)，q3～4w。连续治疗6次后评估：哮喘主观症状较前稍好转，哮喘控制测试(asthma control test，ACT)评分由13分提高至20分。气道炎症评估：FeNO 58 ppb；肺通气功能稍改善：FEV1/FVC实测值78%，占预计值97%，FEV1占预计值81%(绝对值2.67 L)，支气管舒张试验阳性：FEV1变异率20%(绝对值增加520 mL)。但患者自觉鼻部症状改善欠佳，且有明显嗅觉减退症状。

经与患者充分沟通后于2021年11月8日改用度普利尤单抗(dupilumab)300 mg，SC，q2wk，首剂加倍治疗。治疗后患者鼻窦炎鼻塞症状显著改善，嗅觉出现恢复趋势，视觉模拟评分(visual analogu scale，VAS)自8分下降至4分，哮喘症状亦稳定。但于治疗后7月(2022年6月10日)复查外周血发现Eos达36.3%(绝对值2 600/μL)，2022年6月16日再次复查Eos 40.3%(绝对值3 680/μL)；外周血涂片示Eos 35.0%，未见异常幼稚细胞；粪便寄生虫卵(-)；心彩超示左房内径增大，左室弛张功能减弱，少量心包积液。气道炎症评估：FeNO 32 ppb；肺通气功能基本稳定：FEV1/FVC实测值77%，占预计值95%，FEV1占预计值98%(绝对值3.13 L)，舒张试验示FEV1变异率10%(绝对值300 mL)；胃镜检查提示胃息肉；外院胸部CT报告未有明显异常；神经肌肉系统、自体抗体(包括ANCA，即anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，抗中性粒细胞胞浆抗体)均未见异常。遂继续度普利尤单抗治疗。补充诊断：(1)药物性Eos增多，度普利尤单抗所致可能；(2)嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)待排；需密切监测。

2022年9月22日复查外周血Eos仍处于高水平41.1%(绝对值4 680/μL)，故再次与患者充分沟通后，于2022年9月28日开始应用美泊利珠单抗(mepolizumab)100 mg，SC，q4w治疗。但治疗后鼻部症状恶化，喘息再次发作，故再次恢复度普利尤单元治疗，3 d后呼吸道症状完全缓解。患者注射美泊利珠单抗2周后复查外周血Eos恢复至1.5%(绝对值80/μL)；治疗后2、7月监测外周血 Eos，分别为0.2%(绝对值10/μL)、0.9%(绝对值50/μL)。目前患者美泊利珠单抗100 mg q4w联合度普利尤单抗300 mg q2w治疗至今已7月余，哮喘及鼻窦炎症状控制稳定，ACT评分达满分25分，鼻塞、嗅觉减退症状改善，VAS评分进一步下降至2分，期间监测肝肾功能、心超、外周血Eos水平及气道通气功能均在正常范围。

2 讨论

过敏性疾病常由过度的2型免疫应答引起，其发病机制大多与2型免疫应答的慢性失衡所导致的一系列2型炎症反应有关[1，3]。适应性免疫应答的Th2和2型固有淋巴细胞(ILC2)通路激活是2型炎症的核心。IL-4、IL-5和IL-13是重要的2型细胞因子，并参与嗜酸性粒细胞向组织的转运，产生慢性炎症性气道疾病的临床症状，IgE是Th2细胞活化的关键下游生物标记。目前临床上已有分别以IgE、IL-4Rα或IL-5/IL-5Rα为靶点的生物制剂抑制2型炎症，并被批准使用于过敏性或Eos型哮喘。

T2炎症型哮喘的定义是存在外周血Eos≥150/μL和/或FeNO≥20 ppb和/或痰中Eos≥2%和/或临床上存在过敏原驱动的哮喘和/或需要维持口服OCS控制症状[2]。本病例经中高剂量吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)+长效β受体激动剂(long-acting beta2-agonist，LABA)仍未能控制疾病发作，评估显示FeNO增高，外周血Eos 450/μL，部分过敏原sIgE(+)，故诊断为T2-high哮喘，给予奥马珠单抗治疗。奥马珠单抗是一种人源化的以IgE为靶点的单克隆抗体，是美国FDA(2003年)和欧洲药品管理局(2015年)批准用于治疗中重度哮喘的第一个生物制剂，2018年进入我国。奥马珠单抗与游离IgE的Cε3区结合，从而阻断IgE与其肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力受体(FcεRI)结合，从而抑制促炎介质的释放并减弱下游过敏反应[4-5]。奥马珠单抗还能下调肥大细胞、嗜碱性粒细胞上FcεRI的表达，进一步减轻炎症反应[5]。加用奥马珠单抗治疗，可使约80%过敏性哮喘患者无日夜症状[6]，80%的患者在1年内无重度急性发作[7]，约60%的患者减停OCS[8]，但本例患者应用奥马珠单抗治疗虽然哮喘症状有所减轻，肺功能有一定程度改善，但FeNO尚未降至正常水平，且鼻部症状改善效果欠佳，其原因可能由于IgE的生成发生在Th2/ILC2细胞活化和IL-4/IL-13释放的下游，因此它只能针对2型炎症反应的单个特征。而本患者总IgE较低(35.4 kUA/L)，常见吸入性过敏原sIgE阴性，故IgE介导的炎症反应可能不是该患者发病的主要机制。

度普利尤单抗是2017年获FDA批准的一种完全人源化的IgG4亚型抗体，与IL-4受体α亚基(IL-4Rα)结合，从而抑制IL-4和IL-13双重信号通路。阻断IL-4和IL-13信号通路在2型炎症级联反应中具有更广泛的作用机制，不仅可以减少IgE的产生，还作用于2型炎症的其他方面，如减少嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)-3、IL-5、组织Eos和炎症介质的产生，具有更广泛的作用机制[9-10]。对上下气道上皮屏障功能障碍的研究表明，IL-4和IL-13在哮喘和CRSwNP上皮屏障功能障碍中发挥着关键的病理生理作用，它们通过破坏上皮连接从而增加上皮通透性进而导致呼吸道上皮屏障功能障碍[11]。度普利尤单抗治疗哮喘和CRSwNP的临床疗效已得到充分证实[12-13]。有鉴于此，经过重新评估后，调整本例患者转换使用度普利尤单抗治疗，结果显示该患者哮喘及CRSwNP均得到良好控制。

但在度普利尤单抗治疗过程中，该患者外周血Eos逐步升高。查阅文献提示，Eos升高是度普利尤单抗常见不良反应之一[14]。Wechsler等[15]对11项度普利尤单抗RCT研究进行了事后分析，评估了Eos计数的变化，共纳入6 642例严重哮喘、CRSwNP、特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)及少数嗜酸粒细胞性食管炎患者。分析表明，在哮喘和CRSwNP研究中，Eos计数可能出现短暂增加，但通常随着时间的推移在前24周后恢复到基线或更低，很少有患者的Eos计数超过3 000/μL，且大多数患者没有出现临床症状或后遗症，对疗效也并无明显影响。在AD患者研究中治疗组及安慰剂组Eos的变异率较小。而在嗜酸粒细胞性食管炎患者中没有观察到血液Eos计数短暂增加，但由于该病种患者数量有效，仍有待于更大规模的评估数据。基于以上数据，有学者推测，与度普利尤单抗相关的Eos增加主要出现于呼吸道疾病，如哮喘和CRSwNP[16]。这一现象的机制目前考虑可能与抑制IL-4和IL-13后引起的嗜酸性粒细胞迁移和活化受到抑制有关[17-18]。趋化因子和粘附分子通过内皮上的受体调节循环嗜酸性粒细胞与血管的粘附，如血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)-1。Eos在趋化因子包括胸腺和活化调节的趋化因子(thymus activation regulated chemokine，TARC)、eotaxins、IL-5和IL-13的引导下迁移[19]。度普利尤单抗阻断IL-4和IL-13信号通路后，抑制了VCAM-1的表达和Eos的迁移过程。这一点在度普利尤单抗临床试验中观察到的血清eotaxin-3和TARC水平的降低得到了证明[12，17，20]。而度普利尤单抗并不专门针对IL-5途径，因此骨髓产生的Eos并未受到抑制[21]。以上机制可能导致血液嗜酸性粒细胞计数的短暂上升。

尽管在如上所述的大多数临床试验中，外周血Eos的升高多是短暂且无症状的，仍有部分病例发展为具有明确临床表现的嗜酸粒细胞性相关疾病，包括慢性嗜酸性粒细胞肺炎[22-24]，嗜酸性粒细胞胃炎[25]、嗜酸性粒细胞血管炎[26]，甚至EGPA[27-28]。这些孤立病例均被报道者认为与患者使用度普利尤单抗相关。鉴于本病例长时间(3月)进行性Eos增高，故必须密切观察并进行Eos相关疾病的鉴别诊断。本病例虽首先考虑为度普利尤单抗药物性Eos增高，但鉴于存在的哮喘、CRSwNP、胃息肉、少量心包积液，故EGPA不能完全排除。经与患者进一步充分沟通，遂停用度普利尤单抗，更换为mepolizumab治疗。结果美泊利珠单抗治疗1剂次后外周血Eos即降至正常水平。

美泊利珠单抗是结合IL-5以抑制IL-5与其相应受体结合的单克隆抗体，可抑制IL-5的生物学效应，从而减少下游嗜酸性粒细胞炎症[29]。目前，美泊利珠单抗已被美国FDA批准应用于具有Eos表型的严重哮喘、CRSwNP、EGPA及嗜酸粒细胞增多症(eosinophilia，HES)。2022年在我国批准上市，用于EGPA的治疗。该病例换用美泊利珠单抗治疗后，虽然Eos很快恢复到正常水平，但患者哮喘、鼻部症状反而加重，提示单用美泊利珠单抗并不能控制该患者的呼吸系统症状，尤其是CRSwNP的相关症状。

有研究者比较了各生物靶向药物对CRSwNP的临床疗效，在四项随机对照试验中进行疗效分析，认为度普利尤单抗在鼻塞、嗅觉障碍等症状改善及SNOT-22评分中较奥马珠单抗具有更大优势[30]。另一个纳入7项随机对照研究的荟萃分析表明，在度普利尤单抗、奥马珠单抗、美泊利珠单抗及贝那利珠单抗4种生物制剂中，尽管与安慰剂相比均显示安全有效，但度普利尤单抗在几乎所有的主要和次要结果上都优于其他3种生物制剂[31]。这些分析结果均来源于间接比较，在真实世界中还需要各种生物制剂头对头的直接疗效比较，以确定各自适合哪种特定的2型炎症内型并预测其最佳疗效。

Eger等[32]报道了从抗IL-5或抗IL-5R切换到度普利尤单抗后出现的严重并发症，也表明度普利尤单抗启动后血Eos水平的显著升高并不总是良性的，有患者出现哮喘病情恶化，甚至出现了危及生命的不良事件。作者推测患者最初可能患有潜在的ANCA阴性EGPA，治疗前被误诊为严重嗜酸性粒细胞哮喘，高水平的Eos被OCS维持治疗所掩盖。由于停用抗IL-5，其诱导的Eos减少作用逐渐消退，且并未补充原剂量的OCS，改用度普利尤单抗后又具有Eos升高的不良反应，于是导致高Eos的发生及随后的EGPA爆发，出现组织Eos浸润和终末器官损伤，如血栓栓塞事件等。Eger等认为激活的IL-5和IL-4/13通路可以同时促进严重哮喘患者的气道炎症，意味着只有同时阻断这两个通路才能使这些患者的疾病得到最佳控制。故经过多学科讨论及与患者的充分沟通，最后确定了以度普利尤单抗联合美泊利珠单抗的治疗方案。经过30周的治疗与随访，结果获得了满意的疗效，没有再出现任何不良反应。

当疾病具有多种致病通路时，该疾病就有可能存在针对不同通路的治疗靶点。哮喘就是一个很好的例子，针对IgE(omalizumab)、IL-5/R(mepolizumab、benralizumab、reslizumab)、IL-4/IL-13(dupilumab)和TSLP(tezepelumab)的靶向药物都在特定的临床情况下获批使用。当一种生物靶向药物不足以覆盖患者所患疾病所有的发病通路，或难以控制患者所有的共患疾病时，可能需要考虑多种生物靶向药物的联合使用。度普利尤单抗与美泊利珠单抗或贝那利珠单抗联合应用治疗EGPA的报道[23，33-34]也为这一观点提供了支持依据。Moriyasu等[33]认为，IL-5和IL-4/13途径可能参与不同表型的EGPA。抑制IL-4/13途径可能有益于FeNO升高的表型，抑制IL-5途径可能有益于以嗜酸性粒细胞炎症为主的表型。也有学者提出严重哮喘患者的腔内嗜酸性粒细胞增多与其“原位分化”机制有关，度普利尤单抗和抗IL-5单抗等药物联合治疗可以协同抑制该机制，使气道症状得到改善[35]。

关于联合使用生物靶向药物的安全性问题，Eos型哮喘或变态反应性肺曲菌病(ABPA)短期联合使用奥马珠单抗以及美泊利珠单抗或贝那利珠单抗治疗的病例报道均显示了良好的耐受性[36-39]，使患者减少了OCS的使用，且并未出现由生物制剂所引起的不良反应。甚至在仅12岁的儿童病例中也提示了较高的安全性[40]。Mitchell 等[41]回顾了梅奥诊所变态反应科在2015年1月1日至2021年7月31日期间25例同时接受多种生物制剂治疗的患者，做了病例系列报道，联合用药包括omalizumab+mepolizumab(n=11)，omalizumab+dupilumab(n=6)，omalizumab+benralizumab(n=4)，mepolizumab+dupilumab(n=3)和omalizumab+dupilumab+mepolizumab(n=1)，联合使用生物制剂的中位持续时间长达17.5个月(范围为1～60个月)。在使用多种生物制剂的过程中，没有患者在任何时候出现过敏反应。在使用多种生物制剂后，没有新发恶性肿瘤、肝肾功能损害、肺炎或免疫功能障碍的报告，也没有患者在治疗期间怀孕。Marek[42]与Fougerousse等[43]的病例系列报道还描述了奥马珠单抗等哮喘适应证的生物制剂与非哮喘适应证生物制剂(如抗TNF、抗IL-7、抗IL-1β、抗CD20或针对高胆固醇血症、骨巨细胞瘤等疾病的单抗)的联合应用，所有患者均未出现因不良反应而需要限制使用的情况。综上所述，多种生物制剂的使用似乎耐受性良好，但仍需要更长的随访期更明确这些并发症的风险，同时需要进行前瞻性研究以更好地确定该方法的有效性、安全性和成本效益。

目前国内关于联合使用靶向药物的病例鲜有报道。本病例在单独使用奥马珠单抗、美泊利珠单抗治疗哮喘合并CRSwNP效果不佳，而使用度普利尤单抗又导致Eos显著升高的情况下，应用美泊利珠单抗+度普利尤单抗联合治疗，使哮喘合并CRSwNP获得了良好控制，外周血Eos水平恢复正常，肝肾功能及其他脏器监测均正常，实现了长期安全有效的临床结果。尽管其更长期的疗效及不良反应还需进一步随访及监测，但也为生物靶向药物联合使用治疗2型炎症性疾病的可行性提供了些许参考。