肺癌恶病质的发病机制和临床治疗进展

2023-11-24周昊鹏苏兆亮刘芳

江苏大学学报（医学版） 2023年6期

周昊鹏, 苏兆亮,, 刘芳

(江苏大学 1. 医学院, 2. 国际基因组学研究中心, 江苏镇江 212013)

支气管肺癌(简称肺癌)是发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤,逾半数的恶性肿瘤患者可进展为恶病质[1]。肺癌和胃肠道肿瘤最易引起癌症恶病质。晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者常在接受化疗时已出现癌症恶病质[2]。晚期发生恶病质的肺癌患者存在严重营养不良,患者死亡风险骤增。恶病质患者常见糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱,特别是骨骼肌蛋白降解严重,厌食和高代谢状态加速消耗营养的储存,严重降低患者的生活质量[1]。本文将对肺癌恶病质的概念、发病机制、诊断、分期和治疗的研究进展作一综述。

1 肺癌恶病质概述

恶病质一词源自希腊语“kakos(不良)”和“hexis(病症)”。恶病质是与癌症相关的多器官综合征,以全身炎症、体重至少减轻5%以及骨骼肌和脂肪组织大量消耗为特征[1]。最近一项系统回顾报告称,52.8%肺癌患者治疗前患肌肉减少症,20.9%～45.3%肺癌患者有营养不良的风险;营养不良与较低的化疗有效率和较高的无进展治疗率有关[3]。除癌症外,恶病质见于慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、慢性肾病和艾滋病等慢性疾病[4]。肺癌恶病质患者多表现为碳水化合物、蛋白质和脂质代谢异常,胰岛素抵抗及厌食;恶病质后遗症包括肌肉萎缩、水肿、贫血、疲乏和味觉变化等,导致患者进行性功能障碍、治疗不良反应增加且预后不良[1,5]。

2 肺癌恶病质的发病机制

在肺癌恶病质综合征中,厌食症、细胞因子失调和继发性代谢异常3个因素起重要作用[5]。与疾病相关的各种状态,如疼痛、抑郁和多模式治疗的影响,可导致患者能量和蛋白质类食物摄入不足[6]。此外,促炎细胞因子上调可改变患者的新陈代谢,尤其是能量消耗增加,伴随肌肉和脂肪组织的新陈代谢亢进,这是导致肺癌恶病质的关键因素。多种促炎细胞因子在肺癌恶病质中起重要的促进作用,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等[7]。

2.1 厌食症

厌食症主要表现为食欲下降,常伴味觉改变,未接受化疗的晚期肺癌患者厌食症患病率高达66.0%[8]。厌食症与肺癌及其治疗所致的胃肠道反应、嗅觉和味觉异常、焦虑和抑郁等多种因素相关[8]。在中枢和外周因子诱导下,癌症相关厌食症患者下丘脑摄食信号通路紊乱。肺癌患者的血浆和大脑色氨酸水平升高,下丘脑腹内侧核的血清素能神经元活性增强[9]。神经肽Y15和瘦素在调节下丘脑摄食中起重要作用[9]。瘦素与中枢神经系统瘦素受体结合,激活Janus激酶/信号转导和转录激活子(Janus kinase and signal transducer and activator of transportation,JAK/STAT)信号通路,调节机体摄食和能量稳态[10]。此外,炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1和干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)等通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的糖皮质激素水平,干预肝脏代谢,进而促进厌食症[11]。

2.2 细胞因子失调

癌症恶病质是一种涉及炎症激活底物的复杂的全身性生理反应,肺癌进展时促炎细胞因子活性增强。促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和IFN-γ等可穿透血脑屏障,促进恶病质的病理生理过程[12]。

TNF-α可增强糖异生,促进脂肪和蛋白质分解,减少蛋白质、脂质和糖原合成,诱导IL-1等细胞因子合成[12]。此外,TNF-α可提高组织活性氧的产生和活性,激活核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)和泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin proteasome pathway,UPP),导致骨骼肌蛋白降解和能量消耗[13]。

下丘脑调节区IL-1和TNF-α受体激活后可调节机体摄食行为。在恶病质状态下,IL-1水平升高,产生与TNF-α相似的恶病质作用。IL-1可诱导恶病质患者色氨酸利用减少,血浆色氨酸水平升高,进而血浆5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)水平升高,导致早饱并抑制饥饿感[14]。相反,抗IL-1抗体或IL-1受体拮抗剂可减缓肿瘤生长,改善肿瘤患者食欲,并减少机体脂肪分解[15]。采用IL-1刺激下丘脑建立血清素诱导的动物模型,其血清素水平逐渐升高,持续刺激食欲抑制途径从而引起厌食症[16-17]。

癌症患者血清IL-6水平与转铁蛋白水平呈正相关[18]。IL-6可使棕色脂肪组织分解产生热量,引起肌肉萎缩和体重下降[19]。IL-6还刺激肝脏进行蛋白分解反应,触发组织分解代谢过程,并优先加速骨骼肌蛋白质降解,纤维蛋白原和C反应蛋白水平呈2～3倍升高[20]。然而,直接应用IL-6却无法在动物模型中复制恶病质,说明IL-6可能仅发挥间接作用[21]。

IFN-γ可抑制脂蛋白脂肪酶活性,增加脂肪分解,减少蛋白质合成,减少食物摄入,并促进组织消耗[11]。IFN-γ和TNF-α在癌症恶病质中起协同作用[11]。应用IFN-γ抗体可缓解恶病质状态下的体重减轻,表明IFN-γ直接或间接参与癌症恶病质的形成[22]。

此外,脂质动员因子和蛋白水解诱导因子还参与癌症恶病质的发生发展。脂质动员因子通过激活脂肪细胞腺苷酸环化酶增加环磷酸腺苷水平,促进脂肪细胞分解代谢,进而代谢产物被癌细胞摄取利用[23]。脂质动员因子可增强肝糖原分解和增加能量产生,以适应癌症患者代谢亢进[23]。静脉注射蛋白水解诱导因子可诱导C57BL/6小鼠肌肉萎缩和恶病质,加速肌肉降解,可能与NF-κB介导的UPP途径激活有关[24]。用从MAC16结肠腺癌分离出的蛋白水解因子干预鼠肌管,可以增强UPP的活性[25]。

2.3 继发性代谢异常

肺癌恶病质的代谢特征包括蛋白质和能量的负平衡,这与饥饿所致的物质和能量的负代谢截然不同。饥饿引起的体重减轻主要与脂肪组织减少有关,而恶病质则是骨骼肌和脂肪组织均减少[23]。

2.3.1 糖代谢异常癌细胞主要依靠糖酵解获取能量,因此葡萄糖摄取增加。即使在有氧条件下,癌细胞也消耗大量葡萄糖并产生乳酸,称之为Warburg效应。癌症恶病质患者对糖酵解的依赖性增强,在组织缺氧时癌细胞存活率增加。此外,癌细胞DNA突变可阻止三羧酸循环,致恶病质患者糖异生增强[26]。肿瘤细胞糖酵解代谢产生大量乳酸,通过肝脏合成葡萄糖前体,葡萄糖再次为肿瘤组织提供能量,即Coli循环。然而,再生的ATP量有限,导致能量消耗过多,进而导致肌肉和脂肪组织快速分解[7]。

2.3.2 脂肪代谢异常早期恶病质患者的血清游离脂肪酸显著增加。在恶病质环境中,机体脂肪组织的激素敏感脂肪酶激活,脂肪分解增加[27]。研究发现,恶病质患者机体内激素敏感脂肪酶上游mRNA和蛋白质的表达水平相较生理基线水平分别增加50.0%和100.0%,促进脂肪分解[28]。脂质动员因子通过腺苷酸环化酶的GTP依赖性刺激和提高激素敏感脂肪酶活性促进脂肪分解。TNF-α和IL-6促进脂肪组织分解,其中IL-6作用更为显著[29]。

2.3.3 蛋白质代谢异常骨骼肌蛋白质分解和消耗增加是肺癌患者产生恶病质的主要原因。骨骼肌萎缩主要是蛋白质合成减少所致,骨骼肌分解则是继发性改变[30]。UPP活性增强可显著促进恶病质患者肌肉蛋白质分解和体重减轻;NF-κB通路参与UPP介导的肌肉分解过程;IL-6可提高UPP中泛素mRNA水平,并增强26 S蛋白酶体活性;TNF-α通过直接激活ATP泛素依赖性途径,刺激肌肉蛋白水解[31]。此外,癌症恶病质患者肝脏合成更多的急性期反应蛋白,增强炎症反应,并促进蛋白质降解。

2.3.4 线粒体能量代谢异常癌症恶病质患者线粒体解偶联蛋白(uncoupling protein,UCP)过度激活可破坏线粒体质子电化学梯度;此外,炎症反应致线粒体膜流动性降低,两者共同加剧患者总静息能量消耗,导致能量浪费[32]。癌症患者静息能量消耗水平与肿瘤类型相关,例如,肺癌和胰腺癌患者静息能量消耗较健康者显著增加,其他肿瘤患者静息能量消耗增加较少[33]。另外,静息能量消耗增高与骨骼肌能量代谢相关蛋白质UCP2和UCP3表达显著上调相关[34]。

3 肺癌恶病质的诊断

癌症恶病质是一种异质性综合征,明确诊断和充分评估病情是为肺癌恶病质患者制定优化治疗方案的前提。

3.1 癌症恶病质的诊断标准

癌症恶病质是与肌肉质量损失相关的多因素综合征,伴或不伴能量摄入减少和代谢异常导致的脂肪组织损失。因此,目前癌症恶病质的诊断标准包括体重减轻、骨骼肌质量和体质量指数(body mass index,BMI)降低、能量摄入减少、促炎标志物增多和代谢改变(表1)[35]。

表1 癌症恶病质的定义和诊断标准[35]

3.2 肺癌恶病质的分期

肺癌恶病质分为前恶病质、恶病质和难治性恶病质。癌症恶病质呈高度异质性,取决于肿瘤的类型、位置和分期。目前,尚无识别早期恶病质的特异性生物标志物,只能根据患者的临床特征确定分期。例如,难治性恶病质考量患者的基础疾病和整体状况,世界卫生组织(WHO)体能状态评分较低,生存期短于3个月。难治性恶病质的治疗从以治愈和控制为目标,转向维持患者的生活质量[36]。

3.3 癌症恶病质的病情评估

肺癌恶病质评估主要包括营养状况、体重、生活质量和相关生物标志物。晚期癌症患者接受营养不良筛查很关键。患者主观整体评估(patient-generated subjective global assessment,PG-SGA)是为癌症患者量身定做的一种有效的营养不良筛查工具[37]。PG-SGA问卷评估患者体重、热量(卡路里)摄入量、机体功能状态、温度、肌肉状态、体脂状态以及是否水肿等因素。此外,还有微型营养评估(MNA)、营养不良筛查工具(MST)和营养风险筛查(NRS),但仅PG-SGA适用于癌症患者。

评估癌症患者身体成分最常用的参数包括人体测量法、生物电阻抗分析(bioelectrical impedance analysis,BIA)、计算机断层扫描(computed tomography,CT)和双能X射线吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)。人体测量法测量皮褶、体重、身高和体表面积,方法简单,但准确性较差,且无法区分瘦体重和脂肪组织。BIA根据电学特性估计体脂百分比、脂肪质量、脱脂质量和总脂肪含量,并使用公式计算体液[38]。BIA评估身体成分不如DXA准确。DXA主要通过扫描阑尾的肌肉含量进行评估,辐射剂量和成本皆低,但不能区分脂肪组织的亚群(如肌肉、内脏、皮下或瘦体重),且常高估瘦体重[39]。CT扫描通过识别标准骨骼标志物(常选第3腰椎)评估中轴骨骼肌群,准确性和特异性较高,成为评估身体成分的金标准[40]。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)测量身体成分的精度高,与CT成像相当,无电离辐射暴露,但成本较高。此外,还有水密度(水下称重)和空气容积测定法(生化需氧量),两者均不能区分局部脂肪或肌肉。评估肌肉力量首选上臂握力,可间接反映肌肉的质量和功能。生活质量常用于评估患者的心理、社会和功能特征[41]。

4 肺癌恶病质的治疗

癌症恶病质是一种涉及多种因素的多器官综合征,需要多学科综合治疗(营养、运动、药物等)。新版癌症恶病质管理方案建议:无论恶病质状态如何,将营养支持、药物和运动疗法相结合,癌症患者的生活质量会有额外的获益[42]。

4.1 营养治疗

监测肺癌患者的营养指标,加强营养支持以对抗消耗性的分解代谢,在癌症恶病质治疗中有着重要的作用。癌症恶病质患者平均每天蛋白质摄入量为0.7～1.0 g/kg,此外每天还需要增加300～400 kcal和50.0%额外蛋白质摄入,才能产生有效的合成代谢。一些营养补充剂对恶病质确有良效,如β-羟基-β-甲基丁酸、二十碳五烯酸和左旋肉碱等,肠内是给药最佳途径,只有当肠内途径难以维持足够的营养补充剂时,才能改用肠外途径[43]。

4.2 运动治疗

大多数恶病质患者出现疲乏且不愿意运动,但是,适量运动不仅可增强免疫力和改善情绪,还可增加食欲。应根据患者的身体状况,设计恰当的运动计划。一般来说,锻炼项目主要包括步行和传统功法,如太极拳、八段锦、六字诀和五禽戏等[44]。此外,应密切监测患者的耐受性,调整患者的运动处方(时间和强度等),对于严重疲乏的患者,可进行引导式呼吸训练[45]。

4.3 药物治疗

靶向阻断恶病质信号,可让肺癌患者带瘤生存,并延长生存期。肺癌恶病质的治疗遵循综合、个体化、结构化和连续性的治疗模式,旨在达到改善肌肉质量,提高身体状况和增加抗肿瘤治疗耐受性的总体目标[46]。终末期恶病质患者采取姑息性治疗策略优于其他治疗方案。某些分解代谢活跃的潜在疾病,如晚期肺癌、胆管癌等首选抑制分解代谢药物[46]。为最大限度地提高肺癌患者的生活质量,重在建立一个以药物治疗为基础,辅以营养、锻炼和心理咨询的持续治疗体系。

近年来,国内外竞相研发肺癌恶病质潜在的治疗药物。迄今,醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)是唯一经美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于治疗癌症和艾滋病相关恶病质的药物,大多数新药尚处于临床前或临床试验阶段(表2)[47],包括大麻素、5-羟色胺抑制剂、非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS)、免疫调节剂、生长激素释放肽及其受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂、合成代谢分解代谢转化药、己酮可可碱、糖皮质激素和黑素皮质素-4受体拮抗剂。另外,奥氮平、硼替佐米、JAK/STAT3抑制剂鲁索利替尼(Ruxolitinib)和肌肉生长抑制素(myostatin)/激活素(activin)抑制剂BYM338,皆是尚需临床试验加以验证的潜在药物[48]。