比较草酸艾司西酞普兰片中标仿制药与原研药治疗抑郁障碍的有效性和安全性Δ

贾 菲,鲍 爽,刘珊珊,牛梦溪,臧彦楠,庄红艳,果 伟#

(1.首都医科大学附属北京安定医院药事部,国家精神心理疾病临床医学研究中心,精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室,北京 100088;2.人脑保护高精尖创新中心,首都医科大学,北京 100069)

草酸艾司西酞普兰片(四川科伦药业股份有限公司,国药准字H20080788)是2019年3月23日起施行的第一批药品集中采购的抗抑郁药之一。本研究对草酸艾司西酞普兰片实施集中采购后6个月与上年同期6个月我院草酸艾司西酞普兰片门诊用药数据进行分析,比较草酸艾司西酞普兰片中标仿制药(百洛特)与原研药(来士普)在真实世界中大样本的日用药剂量、治疗药物浓度和肝肾功能,泌乳素、血脂和血糖等检验结果异常情况,比较药品集中采购实施后原研药更换为中标仿制药的比例与实施前的差异,比较药品集中采购实施后患者治疗药费和总药费与实施前的差异,为提高临床用药合理性和优化药品资源配置提供数据依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

药品集中采购实施前后,草酸艾司西酞普兰片的原研药(来士普)和中标仿制药(百洛特)均在我院稳定使用。但集中采购实施后因政策导向,鼓励医师优先选择为适合患者开具中标仿制药。由于抑郁障碍的发作与季节相关[1],为避免季节及气候因素对本研究结果的影响,将研究时间确定为药品集中采购政策实施后6个月与上年同一时间段。提取我院信息系统中参比时间段(2018年3月23日至2018年9月23日)及试验时间段(2019年3月23日至2019年9月23日,即药品集中采购政策实施后6个月)门诊患者的药品处方数据和检验结果相关数据,包括患者的性别、年龄、草酸艾司西酞普兰日用药剂量、草酸艾司西酞普兰血药浓度、肝功能、肾功能、泌乳素水平、血脂水平和药品费用等。

纳入标准:使用草酸艾司西酞普兰片原研药或中标仿制药;2018年3—9月或2019年3—9月至少就诊过2次。排除标准:未使用草酸艾司西酞普兰片者;2018年3—9月或2019年3—9月仅就诊过1次。项目牵头单位(首都医科大学宣武医院)的伦理委员会已审批通过本研究的研究方案(临研审〔2019〕065号),并且已在执行单位(我院)的伦理委员会备案通过。通过了免除患者知情同意书申请的伦理审批。将纳入患者分为中标仿制药组和原研药组(依据:药品处方中草酸艾司西酞普兰片的生产厂家)。

1.2 药品基本情况

草酸艾司西酞普兰片的商品名、规格、价格及生产厂家见表1。

表1 药品基本情况

1.3 评价指标

(1)对比试验时间段内两组患者使用草酸艾司西酞普兰片的日用药剂量和血药浓度,日用药剂量参考范围为5～20 mg[2],血药浓度参考范围为15～80 ng/mL[3];对比两组中肝功能指标[丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)和天冬氨酸转氨酶(AST)]、血脂指标[总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)]、泌乳素、血糖和血肌酐等检验结果异常患者所占百分比。(2)对比2个时间段内原本处方为原研药后换用为中标仿制药的患者所占百分比以及换用为中标仿制药后再换用回原研药的患者所占百分比;对比2个时间段内患者的中标仿制药品费用及全部药品费用。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 人口学资料

共纳入使用草酸艾司西酞普兰片的患者12 873例,其中不同时间段患者年龄的差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 患者的人口学资料

2.2 有效性评价

中标仿制药组与原研药组患者草酸艾司西酞普兰片日用药剂量的差异有统计学意义(P<0.05),但临床意义有限;原研药组与中标仿制药组患者血药浓度的差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组患者试验时间段日用药剂量与血药浓度比较

2.3 安全性评价

试验时间段,中标仿制药组血糖升高患者所占比例(18.71%)高于原研药组(13.31%),差异有统计学意义(P<0.05);两组患者其余安全性指标的差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

2.4 换药率和二次换药率的比较

2个时间段各纳入3 505例患者进行换药率的分析。其中参比时间段内,原研药组患者有2.23%(78例/3 505例)换为中标仿制药;试验时间段内,原研药组患者有5.45%(191例/3 505例)换为中标仿制药。上述换药者中分别有12例(参比时间段)和30例(试验时间段)的患者换回了原研药,即有1.88%(66例/3 505例)和4.59%(161例/3 505例)的患者继续稳定使用中标仿制药。

2.5 成本比较

对中标仿制药组1 158例患者与原研药组3 474例患者进行配对分析,结果显示,试验时间段的中标仿制药品费用、总药品费用明显低于参比时间段,差异均有统计学意义(P<0.01),见表5。

表5 中标仿制药品费用和总药品费用比较元)

3 讨论

3.1 有效性

由于精神疾病的特殊性,患者用药的疗效通常难以通过直观的生物标志物获得,临床中常以量表测查,如汉密尔顿抑郁量表、临床疗效总评量表等[4],间接反映疗效。但量表评分过程会受到测查医师主观感受的影响,尤其对于真实世界中大样本量患者的量表测查结果,很难保障评分的一致性。抑郁障碍是慢性疾病,门诊有相当大比例的患者处于治疗稳定期和维持期,此期间只要病情没有大的波动,患者的用药剂量也不会有调整。通过比较患者的用药剂量,也可以进行药物有效性评价。治疗药物监测是指临床进行药物治疗过程中,在观察药物疗效的同时定时定期采集患者血液,测定其中药物浓度的一种技术[3]。有研究结果显示,服用艾司西酞普兰的患者中,血药浓度在治疗参考范围内的患者,其疗效优于血药浓度未达到治疗参考浓度范围下限的患者[5]。可见,血药浓度也可作为有效性评价的间接指标。但也有研究结果认为,在治疗参考浓度范围内,血药浓度与临床疗效的相关性较低[6]。

尽管本研究结果显示,草酸艾司西酞普兰片中标仿制药组与原研药组患者日用药剂量的差异有统计学意义(P<0.05),但剂量差异仅为0.35 mg,草酸艾司西酞普兰片的常见药品规格为单片剂量5或10 mg,0.35 mg在实际临床用药中无法体现,因此,可以认为该差异并无临床意义。血药浓度比较结果说明,中标仿制药组与原研药组的药物浓度差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究结果表明,中标仿制药组和原研药组在用药日剂量和血药浓度方面差异不大。但用药剂量、血药浓度均受患者用药依从性和实际用药情况影响,无法作为独立的高循证证据等级的有效性评价指标。尚待更佳的有效性评价指标来进行后续类似研究。

3.2 安全性

艾司西酞普兰的常见不良反应有头晕、头痛、口干、便秘、胃肠道反应、心悸、乏力、肝功能异常和泌乳素升高等[7]。其中大部分症状较为轻微,无需医师进行能够在医院信息系统中提取到的特异性的处理或治疗,因此也难以获得该类药物的不良反应信息。可引起严重后果的不良反应如泌乳素升高、肝功能和肾功能异常等,医师为明确患者详细情况会进行相关血液学检查或其他检验检查,结果在医院信息系统中可以提取。本研究仅纳入与药品不良反应相关的、能够在医院信息系统中采集到的检验检查结果,如血脂、泌乳素、血糖以及肝肾功能指标水平等。本研究中,肝功能异常指患者氨基转移酶水平>ULN和>3倍ULN[8];肾功能、血脂、血糖和泌乳素异常指相关指标水平>ULN[9]或

本研究结果表明,中标仿制药组血糖升高患者所占比例为18.17%,高于原研药组的13.31%,差异有统计学意义(P<0.05);其余安全性指标的差异均无统计学意义(P>0.05)。鲁杰等[11]的研究结果显示,艾司西酞普兰对于非糖尿病患者的血糖无明显影响。另有多项研究结果表明,艾司西酞普兰联合抗糖尿病药较单独服用抗糖尿病药更能降低合并焦虑抑郁患者的血糖水平[12-14]。对于本研究的血糖指标结果而言,可能由于患者因经济等原因更倾向于选择价格低的药品,造成2个时间段的人群构成存在偏倚,因此尚不能确定二者间存在因果关系。造成服用两药患者间血糖差异的具体原因以及对临床选药是否有指导意义有待进一步研究。

3.3 换药率

精神疾病治疗过程中的基本原则之一是单一用药,足剂量、足疗程治疗[4]。医师为患者换用另一种药物治疗的原因有很多,包括患者诊断改变、临床表现改变、出现药品不良反应或不耐受以及足量足疗程治疗后疗效改善不明显等;而患者因某些原因更换药品后出现不良反应或不耐受时,医师可能会为其换回原来的药品。因此,比较2个时间段由原研药换为中标仿制药的患者所占百分比和再换回原研药的患者所占百分比可以间接反映药品安全性。

本研究结果表明,相比于参比时间段,试验时间段原研药换为中标仿制药并稳定延续使用的患者所占比例显著升高,为参比时间段的2.44倍,即使有小部分患者换为中标仿制药后又换回了原研药,试验时间段稳定使用中标仿制药的患者依然为参比时间段的2.43倍。该研究结果与既往中标仿制药换药率的研究结果[15]一致,表明中标仿制药可替代同品种原研药并稳定使用。本研究分析了2个时间段内中标仿制药换为原研药的换药率,结果显示,参比时间段为3.02%,试验时间段为4.22%,差异无统计学意义(P>0.05)。

3.4 成本比较

药物治疗过程中的经济性评价可分为两方面,一方面是2个厂家的药品由于价格不同导致的患者药品费用的差异,另一方面是总治疗费用(包含药费和检查费用等)的差异[16]。本研究只关注前者。药品集中采购政策的实施使中标仿制药的价格显著降低(集采后价格为原来的68.13%),试验时间段内中标仿制药品费用和总药品费用均显著减少,减少比例与集采降价幅度类似,仅为参比时间段的62.97%和68.63%。该结果表明,药品集中采购政策可切实降低患者的经济负担。对药品集中采购后抗抑郁药使用占比变化的研究结果显示,药品集中采购施行后抗抑郁药原研药使用占比下降,药品使用向带量采购中标仿制品种转移,药品的使用结构向优质国产药倾斜,从而实现患者药费负担降低的目的[17]。随着药品集中采购政策的持续推进,将引导临床用药更加注重药品质量、疗效与性价比的综合考量。

3.5 局限性

本研究选择的有效性、安全性指标循证级别有限,使得有效性和安全性的研究结果可能无法全面、准确地反映原研药与仿制药的所有差异;本研究时间较短,无法对患者持药率、疾病复发率和再住院率等长期指标进行探讨;因住院患者样本量较小,本研究仅针对门诊患者进行,无法反映全部患者情况。上述问题还需更长研究周期、更大样本规模的多中心研究进行探究。

综上所述,草酸艾司西酞普兰片的中标仿制药与原研药在有效性和安全性方面相似,且中标仿制药的经济学优势更大。上述结论可有助于临床医师帮助患者选择质同价廉的中标品种。