中药复方治疗甲状腺功能亢进症致骨代谢异常的系统评价Δ

刘晓炜,高城翰,高天舒

(1.辽宁中医药大学研究生学院,沈阳 110847; 2.辽宁中医药大学附属医院骨二科,沈阳 110032; 3.辽宁中医药大学附属医院内分泌科,沈阳 110032)

甲状腺功能亢进症致骨代谢异常是指血清甲状腺激素(TH)合成分泌过多,导致骨代谢紊乱,骨转换增加,骨量减少,进而发生骨质疏松甚至脆性骨折的继发性疾病[1]。该病早期易受甲状腺功能亢进症表现所掩盖,多在症状较重甚至出现严重并发症时才被发现,目前尚未引起内分泌科及骨科医师的足够重视,亦缺乏相关中西医诊疗共识。对于该病的治疗,在骨量减少阶段单纯应用抗甲状腺药物(antithyroid drug,ATD)的治疗效果不理想[2];发展致骨质疏松时联合应用双膦酸盐等抗骨质疏松药物有效,但存在不良反应大、患者不耐受等问题[3]。既往研究发现,中医治疗甲状腺功能亢进症致骨代谢异常,在改善临床症状、调节甲状腺功能及骨代谢指标、提高骨密度(BMD)等方面具有显著优势,且不良反应小,但尚无明确循证医学证据。因此,本研究旨在通过Meta分析方法,系统评价中医药治疗甲状腺功能亢进症致骨代谢异常的有效性及安全性,为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型:随机对照试验(RCT),语种限定为中英文。(2)研究对象:符合《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症》[4]中甲状腺功能亢进症的诊断标准,患者年龄、性别和种族不限。(3)干预措施:研究组采用中药复方(汤剂、颗粒及中成药等剂型)或联合常规西药治疗为主;对照组采用常规西药治疗。(4)结局指标:①有效率;②甲状腺功能指标,如血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、血清促甲状腺激素(TSH);③骨代谢指标,如血钙、血磷、尿钙、尿磷、甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)、骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP);④BMD指标,如腰椎BMD、髋部BMD、前臂BMD;⑤不良反应发生率。(5)排除标准:重复发表文献;实验研究;描述性文献;数据不完整、结局不明确、研究设计不严谨的文献;研究对象有其他严重并发症,或合并严重脏器功能衰竭等;研究对象1年内服用可影响到骨代谢的药物。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed和the Cochrane Library等数据库,检索时间为建库至2022年12月20日。主题词、自由词相结合进行检索,中英文检索词包括“甲状腺功能亢进症”“甲亢”“Graves病”“骨代谢”“骨密度”“骨质疏松”“中药”“中医药”“hyperthyroidism”“Graves disease”“bone metabolism”“bone density”“osteoporosis”“herbal medicine”和“Traditional Chinese Medicine”。

1.3 文献资料提取与质量评价

去除重复文献,阅读标题、摘要及精读全文,最终确定符合标准的文献。提取文献资料信息,包括标题、发表时间、作者、病例数、干预措施和结局指标等。质量评价采用Cochrane协作网偏倚风险评价工具[5],根据文献内容对每个评价条目做出“高风险”“低风险”“未知风险”的判断。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用风险比(RR)及其95%CI表示,连续型变量采用标准化均数差(SMD)及其95%CI表示。若各研究结果间有统计学异质性(P<0.05,I2>50%),采用随机效应模型分析;反之,则认为异质性较低,采用固定效应模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程与纳入文献的基本特征

依据文献检索策略初检出相关文献1 310篇,经过剔重、逐层筛选后,最终纳入15篇文献[6-20],语种全部为中文。纳入的15项研究共包含1 407例受试者,其中研究组711例,对照组696例;干预措施均为中药复方联合常规西药治疗与西药治疗进行比较;有7项研究[6-9,12,14,16]提及不良反应发生情况。文献筛选流程见图1;纳入文献的基本特征见表1。

2.2 文献质量评价

纳入的15项研究中,有3项[6-7,13]采用随机数字表法分组,2项[8,15]根据治疗方法不同分组,其余仅提及“随机”;所有研究均未报告是否采用分配隐藏和盲法;有3项研究[12,19-20]报告有病例脱落。偏倚风险评价见图2。

图2 偏倚风险评价

2.3 结局指标分析

2.3.1 有效率:13项研究[6-18]报告了有效率,研究组患者650例,对照组患者645例。各研究间异质性较低(P=0.93,I2=0%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的有效率高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.20,95%CI=1.15～1.26,P<0.000 01),见图3。

2.3.2 甲状腺功能指标:13项研究[6-12,15-20]报告了血清FT3、FT4水平变化,12项研究[6-8,10-12,15-20]报告了血清TSH水平变化。各研究间异质性均较高(血清FT3、TSH水平:P<0.000 01,I2=94%;血清FT4水平:P<0.000 01,I2=96%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的血清FT3、FT4水平低于对照组,血清TSH水平高于对照组,差异均有统计学意义(血清FT3水平:SMD=-1.24,95%CI=-1.78～-0.69,P<0.000 01;血清FT4水平:SMD=-1.31,95%CI=-1.98～-0.65,P<0.000 1;血清TSH水平:SMD=1.05,95%CI=0.49～1.62,P=0.000 3),见图4—6。

图4 血清FT3水平的Meta分析森林图

图6 血清TSH水平的Meta分析森林图

2.3.3 骨代谢指标:(1)一般生化标志物指标。3项研究[11,19-20]报告了血钙、血磷水平变化,2项研究[19-20]报告了尿钙、尿磷水平变化。各研究间异质性较高(血钙水平:P=0.01,I2=77%;血磷水平:P=0.76,I2=0%;尿钙水平:P=0.11,I2=61%;尿磷水平:P=0.87,I2=0%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的尿钙水平低于对照组,差异有统计学意义(SMD=-1.07,95%CI=-1.72～-0.41,P=0.001);但研究组与对照组患者血钙、血磷和尿磷水平的差异均无统计学意义(血钙水平:SMD=-0.12,95%CI=-0.76～0.52,P=0.71;血磷水平:SMD=-0.03,95%CI=-0.33～0.27,P=0.87;尿磷水平:SMD=-0.15,95%CI=-0.52～0.23,P=0.44),见图7。因各指标纳入的研究均较少,可能存在较大的偏倚性。(2)骨代谢调控激素指标。分别有4项[7,12,19-20]、6项[7-9,15,19-20]研究报告了血清PTH、CT水平变化。各研究间异质性均较高(血清PTH水平:P=0.11,I2=51%;血清CT水平:P=0.000 3,I2=78%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的血清PTH水平高于对照组(SMD=0.39,95%CI=0.03～0.74,P=0.03),血清CT水平低于对照组(SMD=-0.94,95%CI=-1.36～-0.52,P<0.000 1),差异均有统计学意义,见图8—9。(3)骨转换标志物指标。分别有5项[7-9,15,17]、6项[11,14-15,18-20]研究报告了血清OC、ALP水平变化。各研究间异质性均较高(血清OC水平:P<0.000 01,I2=92%;血清ALP水平:P=0.004,I2=71%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的血清OC、ALP水平低于对照组,差异均有统计学意义(血清OC水平:SMD=-1.19,95%CI=-1.83～-0.55,P=0.000 3;血清ALP水平:SMD=-0.40,95%CI=-0.77～-0.02,P=0.04),见图10。

图8 血清PTH水平的Meta分析森林图

图9 血清CT水平的Meta分析森林图

2.3.4 BMD指标:分别有9项[6,10-11,13-18]、7项[6,10-11,13-16]和4项[10-11,15-16]研究报告了腰椎、髋部和前臂BMD变化。各研究间异质性均较高(腰椎BMD:P<0.000 01,I2=94%;髋部BMD:P=0.001,I2=72%;前臂BMD:P=0.03,I2=66%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的腰椎、髋部及前臂BMD高于对照组,差异均有统计学意义(腰椎BMD:SMD=1.24,95%CI=0.62～1.86,P<0.000 1;髋部BMD:SMD=1.06,95%CI=0.71～1.41,P<0.000 01;前臂BMD:SMD=0.88,95%CI=0.44～1.32,P<0.000 1),见图11。

图11 BMD指标的Meta分析森林图

2.3.5 不良反应发生率:7项研究[6-9,12,14,16]报告了不良反应发生情况,主要包括白细胞减少、肝功能异常、胃肠道反应、皮疹和头晕等。各研究间异质性较低(P=0.39,I2=5%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的不良反应发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.53,95%CI=0.34～0.84,P=0.007),见图12。

图12 不良反应发生率的Meta分析森林图

3 讨论

3.1 中药复方对血清TH的影响

一定量的血清TH可有效地调控骨矿物质代谢,对维持骨骼的正常生长、发育及骨重建至关重要。骨骼中存在TH及TSH受体,TH水平升高和(或)TSH水平降低可能直接作用于破骨细胞和成骨细胞,使骨转换速率加快,其净效益是骨吸收大于骨形成,导致骨量减少、骨质疏松[21-22]。本研究结果显示,中药复方治疗甲状腺功能亢进症致骨代谢异常的临床疗效显著,可明显降低血清TH水平,升高TSH水平,改善甲状腺功能。

3.2 中药复方对骨代谢相关指标的影响

甲状腺功能亢进症影响钙磷代谢及相关调控激素。该病呈高骨转换型,临床可见骨转换标志物水平升高。骨转换加速及骨吸收过度使释放入体循环中的钙增加,部分患者出现高钙血症,导致PTH分泌减少、CT分泌增加。一方面,尿钙排泄增加;另一方面,抑制肾脏1α-羟化酶活性,活性维生素D3生成受阻,影响小肠对钙、磷的吸收,粪钙流失,造成钙、磷负平衡,最终导致骨量减少、骨质疏松[23-24]。Meta分析结果表明,中药复方在降低尿钙水平,提高血清PTH水平,降低血清CT、OC、ALP水平方面均优于对照组;但在降低血钙、血磷和尿磷水平方面作用不明显,可能与报告上述指标的研究较少有关。

甲状腺功能亢进症对全身各部位BMD均有影响,对密质骨的影响程度大于小梁骨,以前臂远端为主,其次为腰椎和髋部[25]。本研究对腰椎、髋部和前臂BMD进行评价,发现中药复方在提高以上各部位BMD方面均优于对照组,并且不良反应发生少、症状轻。

3.3 中医病机及用药分析

甲状腺功能亢进症致骨代谢异常在中医学中属于“瘿病”合并“骨痿”“骨痹”的范畴。中医认为,其发病在于肝、脾、肾功能失调[26-27]。甲状腺功能亢进症初期,肝失疏泄,横逆犯脾,脾胃亏虚,气血生化乏源,血不化精,肌肉筋骨无以充养而发为本病;肝郁日久,化火伤阴,形成肝肾阴亏之候,精血无以互生互化,肝不主筋、肾不主骨,筋燥髓枯而发为本病。甲状腺功能亢进症后期,肝脾肾亏耗,气滞、痰凝、血瘀等病理产物阻滞经络,可致经络不通则痛,进而四肢痿废不用;同时,精微物质失于布散,导致脏腑亏虚更甚。在治疗上,不仅要针对甲状腺功能亢进症的病证,更需注重补脾益气、补肾强骨、养血生髓等治本之法及活血化瘀、理气化痰等治标之法的灵活运用[28-29]。

对纳入研究中的中药复方进一步行数据挖掘,发现主利肝气、养肝血、敛肝阴之白芍,主补益脾气、行滞通痹之黄芪,主滋补肝肾、益精填髓之熟地黄的使用频次最高。分析诸药功效,提示中医治疗以补益肝脾肾为核心,同时标本兼顾,兼以清热理气散结、化痰活血消瘀等,与甲状腺功能亢进症致骨代谢异常的基本病机相契合,

3.4 本研究的局限性

本研究存在以下局限性:(1)纳入的研究总体质量不高,未发现多中心、大样本的RCT;(2)研究设计方面,所有研究均未提及盲法和隐藏的实施;(3)随访时间较短,可能会影响对中药治疗长期疗效及不良反应的评估;(4)部分未发表的研究资料未被纳入;(5)骨代谢指标中缺乏反映骨吸收敏感性较高的标志物血清Ⅰ型C-末端肽交联相关数据;仅1项研究提及骨形成敏感性较高的标志物血清Ⅰ型前胶原N-端前肽,虽表明中药治疗的有效性,但因文献较少,无法进行Meta分析。

综上所述,中药复方治疗甲状腺功能亢进症致骨代谢异常,疗效显著且安全性高,可有效减少骨丢失,改善骨代谢,降低骨转换率,提高BMD。基础用药以白芍、黄芪、熟地黄等补益肝脾肾类中药为主。未来仍需开展大样本、多中心的随机、双盲、对照研究,以进一步验证该结论的准确性。