刺络放血合度普利尤单抗治疗结节性痒疹临床观察

陈津津 贺 琪

结节性痒疹(Prurigo nodularis,PN)是慢性痒疹的一种亚型,多由丘疹性痒疹进展而来。是临床常见但治疗相对棘手的慢性、复发性、炎症性,以侵蚀性结节及顽固性瘙痒为主要特征的皮肤病。通常分布于四肢伸侧,因持续搔抓易出现表皮剥失和结痂。

此病常规治疗方案不一,疗效不佳,给患者带来极大的身心影响,易造成“搔抓-增厚-搔抓-增厚”的恶性循环,因此此病的治疗首先要止痒。刺络放血是中医临床常用的缓解瘙痒和疼痛的手段,常被湖北省中医院皮肤科应用于多种难治性皮肤病,如PN、局限性神经性皮炎、激素依赖性皮炎、玫瑰痤疮、复发性单纯疱疹等,均可在一定程度上减少瘙痒及疼痛的症状,但临床疗效不太稳定。度普利尤单抗是目前全球惟一治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物制剂,可以迅速缓解患者的瘙痒症状,国内外已有一些文献报道度普利尤单抗治疗 PN 的案例,均取得良好疗效,且未见明显不良反应[1]。因此,试着采用度普利尤单抗联合刺络放血的方案治疗PN,以期为中西医结合治疗PN提供诊疗新思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料60例PN患者全部为湖北省中医院皮肤科门诊及住院患者(2020年10月1日—2022 年4月30日)。将60例患者随机分为3组。单用刺络放血组(A组)20例,男12例,女8例;年龄19～64岁,平均(40.90±13.00)岁;病程3～29年,平均(16.26±6.80)年。单用度普利尤单抗组(B组)20例,男11例,女9例;年龄21～72岁,平均(41.65±15.91)岁;病程8～31年,平均(19.64±7.18)年。度普利尤单抗联合刺络放血组(C组) 20例,男6例,女14例;年龄20～73岁,平均(46.90±19.06)岁;病程0.5～32年,平均(15.17±8.58)年。3组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入与排除标准纳入标准:①入选患者均符合PN诊断标准[2];②皮损未感染;③病程1年以上,本次治疗前半年对原有局部和系统药物治疗效果不佳;④年龄18周岁以上,75周岁以下且自愿接受该治疗,并签署治疗同意书。排除标准:①合并肿瘤、糖尿病、凝血障碍、肝肾功能不全者;②瘢痕体质及孕期、哺乳期妇女。

1.3 方法A组所有PN患者仅使用中医刺络放血治疗。具体操作方法如下:患者取合适、舒适体位,充分暴露痒疹结节,铺治疗巾,常规消毒2遍后用11号碳钢无菌手术刀片(传统针具针头粗大,操作不轻便,改用11号无菌手术刀片代替)在每个结节顶部做网格状划刺,力度宜轻,动作宜快,见血则止,出血量以自然血流停止为度(《黄帝内经》中有 “见血而止” “出血如豆”的说法)。操作完毕后结节处再次消毒,1周内保持皮损干燥,勿沾水,每2周随诊时刺络放血1次。B组单独采用度普利尤单抗(生产厂家:法国赛诺菲生物科技有限公司,批号:S20200017,规格:300 mg)治疗,首次2支(600 mg)皮下注射,之后每2周300 mg 皮下注射。C组在刺络放血基础上加用度普利尤单联合抗治疗,具体操作方法同A和B组。3组疗程均为12周,每2周随访1次,总共随访12周。每次随访时记录患者的结节大小、结节数量、主观瘙痒程度、瘙痒持续时间及DLQI评分并评估临床疗效,没有患者放弃治疗。

1.4 观察指标以0～3级标准对PN患者的主观瘙痒程度、瘙痒持续时间、结节数量、结节大小进行评分,4项评分相加为总分。①瘙痒程度:不痒0分,轻度1分,中度2分,重度3分。②瘙痒持续时间:不痒0分,瘙痒≤ 1 h为1分,时间>1 h 不超过12 h为2分,时间超过12 h为3分。③皮损数量:无结节0分,结节1～10个为1分,结节11～20个为2分,结节大于20个为3分。④ 皮损大小:无结节0分,结节直径≤0.5 cm为1分,0.5 cm<结节直径≤1.5 cm为2分,结节直径>1.5 cm为3分[3]。根据皮肤病生活质量指数(DLQI)评估PN 对患者生活质量影响,涵盖瘙痒、不良情绪、购物、穿着、社交、体育活动、工作、社会关系、睡眠、治疗费用等问题。治疗前后予以评估,按无、轻度、严重、十分严重,记录为0、1、2、3 分。总计0～30分。分数越低说明患者生活质量越优[4]。

1.5 疗效判定标准根据《中医病证诊断疗效标准》[5]进行判定。痊愈:皮损全部消退,瘙痒消失;显效:皮损消退>70%,瘙痒明显减轻;有效:皮损消退30%～70%,瘙痒有所减轻;无效:皮损消退<30%,瘙痒减轻不明显。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 总有效率治疗后,B组总有效率高于A组,但差异无统计学意义(χ2=5.037,P=0.169),C组总有效率高于A组和B组,差异有统计学意义(χ2=15.879,P=0.001;χ2=17.701,P=0.001)。见表1。

表1 3组患者总有效率比较 (例,%)

2.2 结节大小 结节数量 主观瘙痒程度 瘙痒持续时间评分3组治疗前的结节大小、结节数量、主观瘙痒程度、瘙痒持续时间相比,差异无统计学意义(P>0.05);与同组治疗前相比,3组治疗后的结节大小、结节数量、主观瘙痒程度、瘙痒持续时间均有改善,差异有统计学意义(P<0.05);与A组治疗后相比,B组治疗后的结节大小、结节数量无明显减少(P>0.05),但在瘙痒程度、瘙痒持续时间上显著减轻(P<0.05);与A、B 2组治疗后相比,C组治疗后的结节大小、结节数量、主观瘙痒程度、瘙痒持续时间均有明显缓解(均P<0.05)。见表2。

表2 3组患者结节大小 结节数量 主观瘙痒程度 瘙痒持续时间评分比较 (分,

2.3 皮肤病生活质量指数(DLQI)评分治疗前,3组的DLQI评分差异无统计学意义(P>0.05);同组治疗前后相比,3组的DLQI评分均显著下降(P<0.05);与A组治疗后相比,B组治疗后的DLQI评分更低,差异有统计学意义(P<0.05);与A组和B组治疗后相比,C组治疗后的DLQI评分下降更显著,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 3组患者DLQI评分比较 (分,

2.4 安全性观察3组均未出现严重的不良反应。治疗过程中B组有1例出现结膜炎症状,使用妥布霉素滴眼液后症状消失,C组出现2例局部结节轻度感染的情况,考虑自身护理不当有关,予以外涂夫西地酸软膏控制,不影响后续治疗。

3 讨论

PN的发病可能与蚊虫叮咬、精神因素、感染、胃肠功能紊乱、内分泌或系统疾病,以及某些炎症因子、神经传导或毛囊状况发生改变有关。目前PN的治疗仍未有公认的诊疗方案推荐,学者们从临床症状和病理机制的角度尝试了多种治疗方案,如免疫调节剂(沙利度胺、环孢素等),系统性神经药物(加巴喷丁、抗抑郁药等),局部封闭治疗,光疗,液氮冷冻等, 均能取得不同的临床疗效。但这些治疗仍需充分的证据来证实其有效性及安全性,同时不断有新的研究探索更多治疗方案,例如针对炎症通路的靶向药物[6]。

刺络放血疗法是指用三棱针、粗毫针或小尖刀等针具在人体某些特定的部位刺破浅表络脉放出少量血液以激发经气、调整阴阳、治疗疾病的特殊针刺方法[7]。其给邪气出路,去宛陈莝,因此在外邪诱发内部因素及局部气血瘀滞不通的病证中有奇效[8]。痒疹结节通过针尖划刺导瘀血外出,引邪气发散,引湿热下行从而疏通经络、平衡阴阳、调和气血,邪去而疾病向愈,瘙痒自除。《素问·汤液醪醴论》云:“平治于权衡,去宛陈莝,微动四极,温衣缪剌其处,以复其形”。现代医学研究表明,刺络放血疗法可通过调节炎性因子的表达来减轻炎症反应,从而使机体的免疫达到平衡;同时还可促使组织细胞再生和修复,从而使皮损消退[9]。闫玉丹[10]研究发现刺络放血可以减轻瘙痒,其原理按照“神经-内分泌-免疫网络”学说,一是刺激血管,改善局部微循环;二是组胺、内皮素等炎症因子随血液部分排出,从而改善神经的传导过程,减少致痒因子的释放从而减轻PN患者的瘙痒。已有学者研究发现局部刺络放血治疗PN便捷有效,且安全性好[11]。本研究发现,A组仅使用刺络放血治疗PN,总有效率可达65%,且无严重不良反应发生,这进一步验证了刺络放血疗法治疗PN的临床价值。

PN的主要组织学特征包括致密角化过度、局灶性角化不全、不规则表皮增生或假上皮瘤增生、真皮炎症细胞的浸润和真皮浅层胶原纤维化等[12]。现有研究发现,近一半的PN患者具有特应性易感性,或特应性皮炎作为PN的单一原因或混合源性PN的一个辅助因素,即有2型免疫反应慢性激活的遗传倾向[13]。目前认为,PN与2型炎症有关, 与特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)相似,Th2-偏向免疫应答失调是PN发病机制的核心,包括IL-31、IL-4、IL-17等的表达上调[14]。2型炎症因子可增强对瘙痒原(如组胺)的反应;IL-4和IL-13可直接激活瘙痒感受器导致神经致敏化,诱导慢性瘙痒[15]。瘙痒报警蛋白TSLP和骨膜素均在PN皮肤中高表达,可能通过前馈放大环机制促进瘙痒-抓挠循环神经元敏化使瘙痒-搔抓循环持续,2型细胞因子(如IL-4、IL-13和IL-31)的产生增加进一步导致皮肤瘙痒和皮肤炎症,导致PN皮肤表现的产生[14]。有研究发现,在IL-4诱导的变化中,纤连蛋白的抑制严重损害了人角质形成细胞伤口反应,延迟表皮愈合,导致皮肤屏障功能障碍[16],IL-4和IL-13下游信号通路在PN皮损中出现显著激活[17],因此靶向阻断IL-4和IL-13信号转导可能是治疗PN的一种选择。度普利尤单抗可与IL-4Rα亚单位结合来抑制IL-4和IL-13信号及下游的信号转导[18],推测其通过抑制2型炎症因子或下游的信号转导、减少某些瘙痒原的反应、减轻皮肤炎症等机制对PN患者的瘙痒起到缓解作用,应是治疗PN的潜在靶向制剂。迄今已有真实数据证实该药治疗PN有效[1],这是此次将该药应用于PN的依据。本研究的观察结果发现度普利尤单抗确可缓解PN患者的瘙痒,减轻其瘙痒程度,亦可改善其皮损,从而能提高患者的生活质量。但在改善其结节大小和数量上,度普利尤单抗组与刺络放血组的疗效差异无统计学意义。

本研究的结果还显示,与刺络放血组和度普利尤单抗组相比,刺络放血联合度普利尤单抗治疗组在改善PN患者的主观瘙痒程度、瘙痒持续时间、结节大小和数量上均有更大的优势,且在观察过程中没有出现严重不良事件。而患者的不良情绪、睡眠等改善后,又提高了生活质量,使DLQI评分进一步下降。研究结果提示,刺络放血疗法联合度普利尤单抗安全、有效,为中西医结合治疗PN提供了新的思考方向和试验依据。

本次研究的不足之处在于随访时间尚短,样本数量有待增多,也需进一步试验探讨该疗法治疗PN的具体疗效和作用机制。将继续随访及继续观察长期疗效及安全性,进行更深入的相关理论研究。