结缔组织病相关间质性肺疾病的HRCT定量评估方法对比

郭红红,金红阳,曹珊,杨晨,史小琼,张皓

结缔组织病(connective tissue disease,CTD)是一组以血管和结缔组织慢性炎症为病理基础的全身多系统、多器官功能障碍性疾病,包括系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis,PM/DM)、干燥综合征(Sjogren’s syndrome,SS)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)以及混合型结缔组织病(mixed connective tissue disease,MCTD)等。

当CTD累及肺间质、呼吸道、胸膜、肺血管和胸壁时可引起肺部并发症,以相关间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)最常见。ILD为一组根据特定的临床、影像学和组织病理学特征分类的弥漫性肺疾病,是CTD最严重的并发症,也是CTD死亡及预后不良的主要原因[1],可从局限性、非进行性肺损害到暴发性、危及生命。ILD可发生在所有的CTD中,病变主要累及肺泡壁、小气道和血管,由免疫反应触发炎症过程引起。鉴于结缔组织病相关间质性肺疾病(interstitial lung disease associated with connective tissue disease,CTD-ILD)的不良后果,早期发现肺部受累对CTD患者的预后至关重要。目前,肺功能测试(pulmonary function test,PFT)是评估CTD-ILD严重程度和进展的“金标准”[2],表现最好的指标为用力肺活量(forced vital capacity,FVC)和一氧化碳弥散量(diffusing lung capacity for carbon monoxide,DLCO)。然而PFT对早期病变不敏感,无法评估病变空间分布特征,易受肺气肿和/或肺动脉高压的干扰,此外,部分患者难以配合完成PFT检查[3,4]。高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography,HRCT)是量化CTD-ILD严重程度最常用的手段,可有效且非侵入性地揭示肺异常[5,6],较PFT指标更为客观。CTD-ILD的HRCT表现为:实变影、磨玻璃影、小叶间隔增厚、网格状影、蜂窝状影及牵拉性支气管扩张等。在早期研究中,CTD-ILD的HRCT严重程度评估以视觉半定量评估为主,但该方法耗时长、主观性强且诊断效能低,无法为临床实践提供有价值的定量信息。因此,大量计算机辅助HRCT定量评估方法用于CTD-ILD患者的研究中,包括密度阈值法[7-10]、密度直方图法[8,11]、CALIPER法[12]、肺血管定量分析法[13]及综合分析法[14]等。但上述方法均处于探索阶段,目前业界尚无广泛认可的定量评估方法。

本研究探讨基于HRCT密度阈值法、密度直方图法和综合分析法的不同肺定量评估方法对CTD-ILD患者严重程度的诊断能力和评估价值,为CTD-ILD患者严重程度评估提供客观定量指标。

材料与方法

1．研究对象

对2017年1月-2019年12月连续接受HRCT胸部扫描和PFT检查的93例CTD-ILD患者行回顾性分析,其中男20例,女73例;年龄23～82岁,平均(53.66±12.79)岁。纳入标准:2周内有完整的HRCT及PFT检查的CTD-ILD患者。排除标准:①存在肺水肿、感染、肺结核或肿块;②中重度肺动脉高压;③既往胸部手术史;④HRCT图像伪影重。此研究为回顾性数据分析,故免除患者知情同意书签署。

2．HRCT检查

采用Siemens SOMATOM Definition Flash双源

CT、SOMATOM Definition AS 64排CT等,嘱患者仰卧、充分吸气获得从胸廓入口至膈肌的HRCT平扫图像。扫描参数为:准直器宽度64×0.625 mm,矩阵512×512,机架旋转速度0.5 s/转,视野250～300 mm,螺距1.0,管电压120～140 kV,管电流CARE Dose4D,扫描层厚5 mm,重建层厚1 mm。HRCT图像重建采用高空间频率重建算法。

3．肺功能检查

测定肺功能参数包括FVC、第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)、DLCO及总肺活量(total lung capacity,TLC),均以实测值占预计值的百分比表示。计算CPI纳入三个参数:DLCO%、FVC%、FEV1%,公式为:

CPI=91-(0.65×DLCO%)-(0.53×FVC%)+(0.34×FEV1%)

(1)

4．CT图像分析

HRCT图像由一名从事胸部影像诊断的放射科医生使用开源DICOM查看器(Osirix,Pixmeo SARL,Switzerland,https://www.osirix-viewer.

com/)进行分析。基于HRCT图像实现肺实质的半自动分割,对于不正确的分割区域进行微小更正。HRCT定量分析方法见表1,定量分析案例见图1。

表1 基于密度阈值法及密度直方图法的肺定量评估方法

图1 男,77岁,诊断为DM-ILD,HRCT定量评估案例。a～d表示定量评估方法-1:a)-800～-500 HU之间的ROI;b)-1024～-250 HU之间的ROI;c)-800～-500 HU之间的VOI;d)-1024～-250 HU之间的VOI,Q-1计算为20.73。e～h表示定量评估方法-2:e)-600～-260 HU之间的ROI;f)-1024～-200 HU之间的ROI;g)-600～-260 HU之间的VOI;h)-1024～-200 HU之间的VOI,Q-2计算为2.53。i～l表示定量评估方法-3:i)-700～-200 HU之间的ROI;j)-950～-200 HU之间的ROI;k)-700～-200 HU之间的VOI;l)-950～-200 HU之间的VOI,Q-3计算为17.43。f、h表示定量评估方法-4:f)-1024～-200 HU之间的ROI;h)为-1024～-200 HU之间的VOI,MLA-4为-805.43、SD-4为177.76、峰度-4为1.35、偏度-4为1.29,CII-4计算为0.227。m、n表示定量评估方法-5:m)-950～-400 HU之间的ROI;n)-950～-400 HU之间的VOI,MLA-5为-788.70、SD-5为128.25、峰度-5为0.36、偏度-5为1.01,CII-5计算为-0.130。注:ROI为密度阈值范围内的感兴趣区面积,VOI为密度阈值范围内的感兴趣区体积。

由两名分别具有3年和10年工作经验的放射科医师根据Goh等[17]的ILD分期系统对HRCT图像进行半定量评估,在五个层面(主动脉弓分支、气管隆突、肺静脉汇合处、第3层和第5层的中间、右膈上方1 cm)以5%的间隔评估ILD占总面积的百分比,Goh半定量评分以5个层面病变范围的平均数计算,Goh评分案例见图2。根据局限性/弥漫性分期系统进行分组:病变范围<20%为局限性,病变范围>20%时为弥漫性,对于不确定病例,FVC≥70%为局限性,FVC<70%为弥漫性。放射科医生对患者的临床数据、PFT参数、CT定量结果等不知情,意见不统一时经协商达成共识。

图2 男,61岁,RA-ILD。HRCT视觉半定量评分法-Goh评分案例。a～e为胸部HRCT断层图像。a)主动脉弓层面,评分为20%;b)气管隆突层面,评分为15%;c)肺静脉汇合层面,评分为25%;d)第3、5层的中间层面,评分为30%;e)右膈上1 cm层面,评分为45%,a～e总分25%,为弥漫性ILD;f)右膈上1 cm层面-700～-200 HU阈值范围内的ILD病灶。

参考2013年美国胸科协会/欧洲呼吸协会特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)的分类诊断标准将CTD-ILD分以下类型:普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia,LIP)及机化性肺炎(organizing pneumonia,OP)、呼吸性细支气管炎(respiratory bronchiolitis,RB)、弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage,DAD)、脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia,DIP)等。

5．统计学分析

结 果

1.临床资料分析

共93例CTD-ILD患者纳入本研究,男20例(21.51%),女73例(78.49%),年龄23～82岁,平均(53.66±12.79)岁;其中RA患者28例(30.11%),SS患者25例(26.88%),SLE患者15例(16.13%),MCTD患者12例(12.90%),SSc患者10例(10.75%),PM/DM患者3例(3.23%)。患者的临床资料、视觉半定量评分及PFT参数见表2。

表2 患者的一般特征及视觉半定量评分、肺功能检查结果

不同类型的CTD-ILD患者的Goh评分(H=5.367,P=0.373)差异无统计学意义,各PFT参数差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 比较PFT参数在不同CTD类型中的差异

CTD-ILD的HRCT影像学分型以NSIP为主,UIP次之,由于部分患者HRCT表现不典型、合并其他表型或数量较少,故将该类患者归为其他组。结果显示,SSc、SLE、SS、PM/DM、MCTD患者中以NSIP为主,而RA患者中以UIP为主。

2．视觉半定量评估结果

使用简化的Goh评分(20%为阈值)和FVC%(70%为阈值)的CTD-ILD局限性/弥漫性分期系统对患者进行分组,局限性组42例(45.16%),弥漫性组51例(54.84%)。CTD-ILD患者的Goh评分为21%(13%,40%),在局限性组中该评分为12.5%(6%,17%),而在弥漫性组中为38%(30%,66%),组间差异具有统计学意义(Z=-8.260,P<0.001)。Goh评分两位阅读者间的ICC值为0.816(P<0.001)。

3．局限性和弥漫性CTD-ILD患者组间对比

对比局限性和弥漫性组CTD-ILD患者的HRCT定量指标、视觉半定量评分及PFT参数,结果表明,两组各参数之间差异均有统计学意义(表4)。

表4 局限性/弥漫性CTD-ILD患者的特征

4．HRCT定量指标、视觉半定量评分及PFT参数之间的相关性

CTD-ILD患者HRCT定量指标与Goh评分密切相关(表5)。除MLA-4与DLCO%外,上述5种定量方法衍生的HRCT定量指标均与PFT参数相关(表5)。

表5 CTD-ILD患者定量指标与视觉半定量评分、PFT参数的相关性

将HRCT密度阈值法、密度直方图法和综合分析法的各定量指标之间相比较,结果表明任意两种定量指标之间均具有相关性(P<0.001),见图3。Goh评分与DLCO%(r=-0.516,P<0.001)和TLC%(r=-0.506,P<0.001)呈好的负相关,与FEV1%(r=-0.406,P<0.001)和FVC%(r=-0.340,P=0.001)呈中等负相关,与CPI(r=0.487,P<0.001)呈中等正相关。

图3 HRCT定量指标间相关性热图。蓝色代表正相关,红色代表负相关。

5．定量方法对CTD-ILD严重程度的区分能力

以CTD-ILD患者肺部疾病严重程度作为状态变量(0=局限性,1=弥漫性),将各HRCT定量指标作为检验变量绘制ROC曲线,结果见表6和图4。Q-3的AUC值为0.878(95%CI:0.807～0.948),在密度阈值法的定量指标中诊断价值最高;峰度-4的AUC值为0.882(95%CI:0.808～0.957),在密度直方图法的定量指标中诊断价值最高;CII-4的AUC值为0.886(95%CI:0.813～0.959),在综合分析法的定量指标中诊断价值最高。

表6 各HRCT定量方法诊断CTD-ILD患者局限性/弥漫性分期系统的价值

图4 5种HRCT定量评估方法衍生的定量指标诊断CTD-ILD严重程度的ROC曲线。a)密度阈值法指标Q-1、Q-2、Q-3的ROC曲线; b) 密度直方图法指标MLA-4、SD-4、MLA-5、SD-5的ROC曲线;c) 密度直方图法指标峰度-4、偏度-4、峰度-5、偏度-5,及综合分析法指标CII-4、CII-5的ROC曲线。

采用Delong检验比较HRCT定量评估方法衍生的各定量指标ROC曲线下面积的差异,结果显示,Q-1与Q-3的AUC差值为0.065(Z=2.406,P=0.016),Q-1与CII-4的AUC差值为0.074(Z=2.054,P=0.040),峰度-5与偏度-5的AUC差值为0.022(Z=2.094,P=0.036),偏度-4与CII-5的AUC差值为0.019(Z=2.366,P=0.018),以上指标对局限性/弥漫性CTD-ILD分期系统的诊断效能有差异,其余各指标的AUC值无显著差异(P>0.05)。

讨 论

目前,通常使用HRCT视觉半定量评估方法来评估CTD-ILD严重程度、提示预后和随访信息,但传统半定量方法因主观性及观察者间分歧无法在临床实践中提供有价值的定量信息。定量评估方法改善了疾病特征量化方法,提高了可重复性和敏感度,对潜在病理过程更精准、客观地测量,有助于准确诊断和纵向管理。密度阈值法和密度直方图法是最常用的定量方法,具有识别弥漫性和预后较差的CTD-ILD患者的能力,可作为诊断和随访的预后指标。

1．PFT对CTD-ILD疾病严重程度的评估价值

CTD-ILD患者需常规行PFT以明确肺功能损害的程度和类型,病变早期多表现为DLCO%的降低,是肺弥散功能障碍的指标;随着病情进展,FVC%下降,标志着限制性肺通气功能障碍的发生。大量研究结果表明,PFT参数与CTD-ILD患者疾病严重程度及病情进展密切相关,其中DLCO%和FVC%的下降表现最佳。本研究进一步证实了之前的研究结果,弥漫性组的FEV1%、FVC%、DLCO%、TLC%显著低于局限性组,差异具有统计学意义,与以往研究结果相符[9,11],这是因为在病情严重且预后较差的患者中,肺实质结构破坏、纤维化程度加重,肺功能往往更差。进一步研究发现,除MLA-4与DLCO%外,各定量参数及视觉半定量评分均与PFT参数相关,其中SD-4与FEV1%(r=-0.502,P<0.001)、FVC%(r=-0.405,P<0.001)、TLC%(r=-0.493,P<0.001)相关性最好,与DLCO%呈中等负相关(r=-0.315,P=0.002),提示-1024～-200 HU阈值下的SD值可能更好地反应CTD-ILD患者肺功能生理学特点。本研究中MLA-4与DLCO%之间无相关性(r=-0.169,P=0.105),其原因可能为DLCO%虽然是CTD-ILD患者肺部病损时最先出现的PFT参数变化,但特异性较低,测量误差大,肺血管病变或贫血会严重影响测量结果[18,19],也有研究发现即使在没有ILD的情况下也可能观察到DLCO的降低,推测可能与微血管损害或肺动脉高压相关。

此外,本研究引入了一个新的严重程度变量CPI,由DLCO%、FVC%、FEV1%等PFT参数计算而来,它平衡了肺功能严重程度和病变空间分布特征的矛盾,无需临床或影像学评估,使用PFT参数计算即可最大效用地提供病变严重程度及预后信息。CPI能纠正肺气肿混杂效应的影响,在预测疾病严重程度及死亡率方面比单个PFT参数、临床-影像-生理指标更准确[20]。本研究亦表明,CPI在局限性和弥漫性CTD-ILD患者中差异有统计学意义(t=-4.496,P<0.001),与Goh评分(r=0.487,P<0.001)相关,该结果支持CPI成为预测CTD-ILD患者严重程度和预后的新指标。

2．HRCT视觉半定量评分对CTD-ILD疾病严重程度的评估价值

目前认为Goh评分在所有视觉半定量评估方法中更为快速和可行,本研究对Goh评分进行观察者间一致性分析发现,阅读者间一致性较好(ICC值为0.816,P<0.001),可重复性较高。简化Goh评分以病变范围为主,且依据Goh评分提出的20%的HRCT范围阈值和70%的FVC%阈值可以得到有效预测患者严重程度及预后的局限性/弥漫性分期系统。进一步研究发现Goh评分与FEV1%、FVC%、DLCO%、TLC%呈中等到好的负相关(r为-0.516～-0.340,P<0.05),在Guisado-Vasco等[11]的研究中,Goh评分与DLCO和FVC呈中等负相关(r=-0.36,P<0.004;r=-0.42,P<0.004),与本研究结果趋势大致相同。

3．HRCT定量评估方法对CTD-ILD疾病严重程度的评估价值

①密度阈值法:Yabuuchi等[7]通过对SSc-ILD患者HRCT上的磨玻璃病变定量研究发现,使用Q-1定义的密度阈值方法,定量指标与免疫抑制剂治疗前后肺功能参数变化量的相关性较其他密度阈值更好,并在评估疗效时表现出比视觉半定量评估更强的能力,但在本研究中Q-1与PFT参数相关性一般,可能是Yabuuchi等[7]在研究中定义的病变为磨玻璃病变,忽视了其他类型间质性改变,如网格状影、蜂窝状影等,且评估定量指标与免疫抑制剂治疗前后的PFT参数的变化量的相关性而非基线PFT参数。本研究表明Q-1与视觉半定量评分相关,且局限性和弥漫性组间差异具有统计学意义,对局限性/弥漫性分期系统有较强的诊断能力,AUC为0.812(95%CI:0.725～0.900)。在一项SSc-ILD患者群体研究[8]中发现,使用与Q-1完全相同的阈值时,定量指标诊断SSc-ILD严重程度的能力较本研究略低,可能是因为两项研究中使用了不同的CT扫描仪。

Ufuk等[8]对比发现,使用Q-2定义的密度阈值方法,定量结果与视觉半定量评分具有较好的相关性,与PFT参数具有中等相关性,这与本研究结果一致;且具有区分SSc-ILD局限性和弥漫性的能力,AUC值为0.873(95%CI:0.782～0.965),略高于本研究。

在对比不同CT定量方法对SS-ILD严重程度评估的研究中发现使用-700～-200 HU的所有体素定义ILD体积,使用-950～-200 HU的所有体素定义肺体积时(Q-3),定量指标与视觉半定量评分、PFT参数之间均具有相关性,对ILD严重程度具有较好的区分能力,但略低于本研究[9]。

按照上述3种HRCT密度阈值法测量计算的定量指标Q-1、Q-2、Q-3分别为17.47(10.35,31.99)、2.53(0.91,7.02)、14.43 (7.52,23.58),指标分布范围较广,且Q-3对CTD-ILD严重程度的区分能力优于Q-1及Q-2,分析原因可能是因为Q-1将部分血管识别为ILD高估了病变范围,Q-2未完整纳入病变肺组织而低估了病变范围。尽管不同方法之间的定量指标差异很大,但这些指标之间有密切的相关性(r:0.758～0.905,P<0.001),均具有较好的CTD-ILD严重程度区分能力。

②密度直方图法:密度直方图是表示阈值范围内每个体素衰减值分布规律的图。本研究发现,密度直方图指标在CTD-ILD局限性和弥漫性组间差异有统计学意义。在局限性组中MLA-4、MLA-5、SD-4、SD-5明显低于弥漫性组,峰度-4、偏度-4、峰度-5、偏度-5在局限性组中更高。

Koyama等[15]研究发现,对于间质性肺炎患者,HRCT密度直方图指标MLA、偏度、峰度与PFT参数表现出中等到良好的相关性,与半定量评分之间也具有较好的相关性,本研究结果类似。

一项针对SS-ILD的横断面研究[11]发现,CT密度直方图指标可以识别SS患者是否合并ILD,且局限性/弥漫性组间差异具有统计学意义。一项多中心研究表明,-950～-400 HU阈值下,峰度较其他密度直方图指标诊断SSc-ILD能力更佳,这与本研究结果一致[16]。然而也有研究发现,-950～-400 HU的密度直方图指标MLA在SS-ILD局限性/弥漫性分期系统中表现出好的辨别性能,AUC为0.934(95%CI:0.829～1.000)[9],在本研究中,峰度表现优于MLA。造成差异性的原因:首先可能是因为研究队列的不同,本研究针对所有类型的CTD人群;其次,两项研究中使用了不同的扫描仪及重建方法。而在另一项SSc-ILD患者的研究中发现,无论是-1024～-200 HU阈值范围还是-950～-400 HU的阈值范围,SD的表现均优于MLA,这与本研究结果一致,在本研究中,SD-4(0.859(95%CI:0.781～0.938))的AUC值大于MLA-4(0.834(95%CI:0.752～0.915)),SD-5(0.864(95%CI:0.786～0.942))的AUC值大于MLA-5(0.856(95%CI:0.777～0.935))。

③综合分析法:本研究还引入了一种新的定量指标CII,CII值越小,肺损害越严重。在本研究中,弥漫性组的CII-4、CII-5均小于局限性组。类似研究发现,CII与PFT参数具有较好的相关性,能够敏锐捕捉视觉上无ILD变化的早期肺异常[14]。本研究表明,CII在局限性和弥漫性CTD-ILD组间差异具有统计学意义,与FEV1%、FVC%、DLCO%、TLC%等PFT参数呈一般到中等的正相关(r:0.280～0.472,P<0.05),与CPI呈中等负相关(r=-0.318,P=0.002;r=-0.335,P=0.001)。对各HRCT定量评估结果相关性研究中发现,各定量方法的定量指标之间均具有极好的相关性,与之前的研究结果类似[8]。

CII-4、CII-5对局限性/弥漫性分期系统的诊断能力强于其他定量评估方法的CT定量指标,但在以往的研究中[8],虽然CII对局限性/弥漫性ILD患者表现出很高的区分能力,但仍低于SD,但在本研究中CII的区分能力较SD更高,可能是因为伴有肺气肿的轻度ILD患者中SD可能较高,因为其反映的是肺实质的不均一性;其次,部分研究仅使用MLA、峰度和偏度通过主成分分析法获得CII,本研究中CII由MLA、峰度、偏度和SD等指标衍生而来,故研究结果不一致。

对比各定量指标对局限性/弥漫性分期系统的诊断能力,发现虽然各定量指标诊断能力之间存在差异 ,但仅Q-1与Q-3、Q-1与CII-4、峰度-5与偏度-5、偏度-4与CII-5之间AUC的差异具有统计学意义。这表明大多数HRCT定量指标对CTD-ILD的严重程度有大致相同的诊断能力,虽然与预期的结果不相符,但各定量指标诊断能力均较强,可作为客观定量指标替代传统视觉半定量评估方法。

本研究存在几个局限性。首先,本研究为单中心回顾性研究,结果有待多中心、大样本研究结果验证;其次,使用了恒定的HRCT扫描和重建技术,因此不能评估CT扫描和重建参数对结果的影响,而之前已有研究表明重建算法对间质性肺炎患者的密度直方图定量参数有影响,在未来的研究中应进一步评估HRCT扫描和重建参数对定量评估结果的影响。

总之,基于密度阈值法和密度直方图法的HRCT定量方法可用于评估CTD-ILD的严重程度,对局限性/弥漫性CTD-ILD患者有较强的区分能力,是客观定量评估CTD-ILD严重程度的有前景的替代方法。在未来的研究中,应发掘定量评估方法作为CTD-ILD诊断和随访的预后指标的潜力,为CTD-ILD的诊断、严重程度评估、随访和预后开辟新的视野。