腺垂体体积测量在女童性早熟中的鉴别诊断价值

丁国峻,刘栋,蔡坚坚,张佳璇,赵云云

性早熟(precocious puberty,PP)指女孩8岁前、男孩9岁前出现第二性征及内、外生殖器发育,对儿童的智力发育和性心理产生较大影响[1]。按病因主要分为中枢性性早熟(central PP,CPP)及部分性性早熟(incomplete PP,IPP),中枢性性早熟由于下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的过早启动,会引发患者骨骺融合提前、生长期缩短、生长停滞,导致成年身高过矮,对患者生理及心理危害较大,需要采用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)治疗[2]。IPP患者尤其是其中最主要的类型单纯乳房早发育(premature thelarche,PT),为良性生理变异,只需要临床随访检测即可[3]。

目前促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验是CPP诊断的金标准,但检测费用高、有创及需要住院和多次取样[4]。此外,频繁的采血会给儿童患者带来心理及时间上的负担[5],而无法获得准确的结果。此外,有研究表明,GnRHa的使用亦有发生一过性输液反应可能性[6]。

垂体磁共振成像除可很好评估性早熟儿童是否存在中枢神经系统及垂体结构异常[7],其在鉴别诊断性早熟不同类型方面亦有较为重要的作用。已有研究表明,中枢性性早熟患者的垂体高度高于健康对照,并与激素水平有关[8],而且通过垂体体高度、左右及前后径计算所得垂体体积在鉴别诊断中枢性性早熟中有一定的诊断价值(AUC=0.639)[9]。这是由于垂体在生长发育过程中形态会有较大变化并非理想的椭球型,采用2D MRI图像计算的垂体体积,无法准确反映垂体体积,因而造成诊断准确性及特异度无法满足临床需求[10]。3D磁共振快速自旋回波序列(CUBE)T1WI为新型容积扫描技术,能更好地反映腺垂体全局特征,并具有较少容积效应可精确测量腺垂体体积。本研究的目的是通过测量腺垂体体积评估腺垂体在鉴别诊断不同类型性早熟中的诊断价值,为临床性早熟患者提供非侵入性和替代性的诊断方法。

材料与方法

1．病例资料

本研究纳入2020年5月-2022年7月就诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院且临床初诊为性早熟的女童(年龄6～8岁)。纳入标准:①进行3.0T CUBE T1WI垂体 MRI扫描;②首次进行GnRH激发试验;③MRI和GnRH激发试验的间隔不超过4天。排除标准:①运动伪影及其他影响因素导致磁共振图像质量差;②可能影响HPG轴功能的器质性疾病,包括垂体柄中断、Rathke’s囊肿、垂体瘤、特发性矮小、青春期早发育、下丘脑和其他中枢神经系统疾病、内分泌紊乱等;③激素治疗既往史、神经纤维瘤或先天性肾上腺增生症等。病例纳入及分组如图1所示。最终,有128名女童纳入研究队列,其中CPP组57例,PT组71例。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准,所有参加临床试验的患者都提供了书面知情同意书。

图1 本研究纳入病例及病例分组的流程图。

2．一般临床资料收集

收集患者的年龄、身高、体重和血清学检测结果。患者年龄、身体质量指数(BMI)、身高标准差积分(HtSDS)的计算公式如下:

年龄=YEARFRAC(日期核磁共振检查-日期出生日期)

(1)

BMI=体重(kg)/身高(m)2

(2)

HtSDS =(患儿身高-50th儿童身高)/50th儿童身高的标准差(SD)

(3)

血清学指标收集如下:雌二醇(estradiol,E2)、催乳素(prolactin,PRL)、皮质醇(cortisol,COR)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)。

3．GnRH激发试验

通过免疫化学发光测定法测量促黄体生成素(LH)和促卵泡生成素(FSH)的血清浓度,空腹血清样品在上午9时收集(LH敏感度为0.01 mIU/mL;FSH敏感度为0.05 mIU/mL)。然后,皮下注射戈那瑞林(马鞍山丰原制药有限公司),剂量为2.5 μg/kg(最大剂量为100 μg)。分别于0,15,30,60,90 min采集血样,测定LH和FSH,并计算LH及FSH峰值比(LH/FSH)。

4．MRI检查

垂体MRI检查采用3.0T 扫描仪(Discovery 750,GE),使用32通道头部线圈。矢状面3D CUBE T1WI序列扫描参数:TR 600 ms,TE 14 ms,层厚1.6 mm,回波链24,矩阵256×192,视野200 mm×200 mm,体素0.3906 mm×0.3906 mm×0.8 mm,带宽41.67 Hz,激励次数(NEX)1,采集时间1分47秒。

5．MRI视觉评估

由两位神经放射科医师(分别有15年和7年的垂体影像诊断经验)回顾性和独立地审查了符合条件患者的垂体MRI扫描。排除垂体异常的患者,如垂体柄中断、 Rathke裂囊肿、垂体瘤及运动伪影等的垂体病变及图像质量不佳。采用ITK-SNAP (版本2003.8.0,http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php)测量腺垂体的 MRI体积(aPV)及正中矢状面高度(aPH)。腺垂体和周围结构的边界以Satogami等[11]的研究为标准(图2、3)。所有分割标签均由一位资深放射科医师确认,分歧通过基于共识的讨论得到解决。

图2 女,7.65岁,CPP。a、b、c)分别为矢状面、冠状面、横轴面感兴趣区勾画;d)体积重建图。 图3 女,7.76岁,PT。a、b、c)分别为矢状面、冠状面、横轴面感兴趣区勾画;d)体积重建图。

6．统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以均值±标准差表示,组间比较采用t检验。连续变量采用Pearson相关系数进行相关性分析:0.7≤|r|≤1.0为极强相关,0.5≤|r|<0.7为强相关,0.3≤|r|<0.5为中等程度相关,0≤|r|<0.3为弱相关或不相关。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析比较两组曲线下面积(area under curve,AUC),以评估腺垂体体积及高度(aPV,aPH)对不同类型性早熟的诊断效能。截断值(cut-off)采用约登指数(J)进行评估[12]。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.CPP 组与PT组患者的一般临床资料、腺垂体高度和体积及血清学结果比较

CPP组与PT组患者在年龄、BMI、PRL、COR、 TSH及ACTH上差异均无统计学意义(P>0.05)。在一般临床特征方面,CPP组身高、HtSDS、体重均显著高于PT组(P<0.05);在磁共振特征层面,CPP组腺垂体高度(aPH)及体积(aPV)均显著高于PT组(P<0.001);在GnRH激发实验层面,CPP组的LH和FSH基础值及峰值、两者峰值比(LH/FSH)均显著高于PT组(P<0.05);在血清学检测方面,CPP组的E2、IGF-1、IGFBP-3显著高于PT组(P<0.05),见表1。

表1 两组一般临床资料、腺垂体高度和体积及血清学特征比较

2．腺垂体测量体积和GnRH激发实验结果与主要血清学指标的相关性分析

Pearson分析结果显示,aPV与LH/FSH、LH基础值及血清E2表达水平呈高度正相关(P<0.001);aPV与LH峰值、FSH基础值、IGF-1、IGFBP-3表达水平呈中度正相关;aPV与血清COR表达水平呈中度负相关;aPV与FSH峰值、PRL、TSH、ATCH无相关性,见表2和图4。

表2 aPV与实验室检测结果的相关性

图4 aPV与GnRH激发实验相关结果及主要血清学指标的相关性散点图。

3．腺垂体MRI特征对CPP与PT的鉴别诊断效能

ROC曲线分析结果表明,aPV对CPP与PT的鉴别诊断效能高于aPH,差异有统计学意义(P=0.0183),aPV的AUC(0.879,95%CI:0.810～0.930)高于aPH的AUC(0.755,95%CI:0.671～0.827);aPV的敏感度(95.27%)及阳性预测率(91.1%)高于aPH;aPV的约登指数(0.6630)也远高于aPH(0.4430),表明aPV在鉴别诊断两种不同类型性早熟患者方面具有良好的诊断效能(表3,图5)。

表3 腺垂体MRI特征对不同类型性早熟的诊断价值

图5 腺垂体MRI特征aPH与aPV预测不同类型性早熟的ROC曲线。

讨 论

女童性早熟初期表现不显著,目前研究一般以乳房早发育为诊断重要标准,在性早熟患者中,中枢性性早熟由于HPG轴的过早启动,严重影响患儿的生长发育状态及身心健康,需要及时进行GnRHa治疗[13]。而在临床工作中,如何无创区分单纯乳房早发育及中枢性性早熟是一件极为困难的事情,目前仍以GnRH激发实验作为判定中枢性性早熟的诊断标准,但GnRH激发实验价格昂贵、需要住院检测及需多次取血,对患儿造成巨大的生理及心理压力[14]。目前多项研究表明垂体高度及体积会随HPG轴的启动而增加,但之前研究其诊断效能尚无法满足临床需求,其中最重要的原因是以往研究往往通过2D序列测量垂体高度及前后径、左右径计算垂体体积,而在HPG轴启动过程中,垂体形态变化及体积增长并非严格按照椭球型模型增长,通过2D序列求得的垂体参数是无法准确反应垂体体积的精准变化的[15]。

本研究通过3D CUBE T1WI序列所得腺垂体体积判定中枢性性早熟,研究结果表明,腺垂体高度及体积在CPP组具有显著性增长(P<0.05),体积的增长约1.5倍,远高于高度增长的1.2倍,提示腺垂体体积的诊断价值应高于高度,ROC曲线分析结果也表明,aPV的AUC(0.879)亦高于aPH(0.755),且具有更好的敏感度及阳性预测率。证明腺垂体测量体积是诊断中枢性性早熟的可靠指标。

此外,本研究亦分析了腺垂体测量体积与两种不同类型性早熟患者血清学指标的关联性。已有研究表明E2和LH基础值是诊断中枢性性早熟重要的参考指标[16],本研究结果也发现,aPV与两者具有强正相关(P<0.001),而且在腺垂体分泌的主要激素及相关因子方面,本研究也证明了腺垂体体积与IGF-1、IGFBP-3及COR表达水平呈不同程度度的相关关系,亦有文献同样表明IGF-1、IGFBP-3及COR在性早熟进展过程中起到了重要的作用[17],本研究的结果表明在性早熟不同发育阶段,aPV的变化具有重要的指示意义,也为临床提供更加详实的评价指标。

本研究的主要局限性是回顾性分析以前的MR扫描和实验室检测特征,这不可避免地导致一些临床数据的丢失,如骨龄和超声检查等。此外,本研究虽然发现了腺垂体测量体积在判定中枢性性早熟方面具有较高的诊断价值,且与多个血清学指标具有相关性,但未与其他血清学指标建立联合模型以进一步提高诊断效能。这一方面考虑到本研究目的是建立无创性的诊断方法,结合血清学检测建立模型仍属于微创性诊断模型;另一方面,建立回归模型所需研究队列越大越真实,本研究的样本量虽然大于以往的研究[18-20],考虑到回归模型的准确性,样品量仍然相对较小,接下来的研究中会纳入更多的受试者以建立真实的预测模型。

综上所述,在诊断中枢性性早熟方面,腺垂体测量体积具有较好的诊断效能,可为临床提供一种无创、可靠的诊断方法。3D CUBE T1WI序列可获得更多的影像信息,为垂体磁共振扫描提供更好的扫描策略。