甲状腺微小乳头状癌颈部中央区淋巴结转移的影响因素

梅 雪，张予腾，王佳雨，姜双全*，孙 宇，田家玮，冷晓萍

（1.哈尔滨医科大学附属第二医院超声医学科，2.甲状腺外科，黑龙江 哈尔滨 150086）

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）检出率逐年升高。目前WHO 将直径≤10 mm的PTC 定义为甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma， PTMC），其中多数预后良好，少数具有一定侵袭性，可发生淋巴结转移或远处转移［1］；术前预测有无淋巴结转移对于判断肿瘤分期及选择术式至关重要。超声较易检出颈侧区淋巴结转移，而对颈部中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）的漏诊率可达33%～90%［2］。本研究观察PTMC 发生颈部CLNM 的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019 年9 月—2022 年8月230 例于哈尔滨医科大学附属第二医院接受甲状腺腺叶及峡部切除术+中央区淋巴结清扫术的PTMC患者，男40 例、女190 例，年龄18～61 岁、平均（42.3±11.0）岁；根据术后病理显示有无颈部CLNM 将其分为CLNM 组（n=75）和非CLNM 组（n=155）。纳入标准：①单发病灶且最大径≤10 mm；②术后病理证实PTC；③接受BRAF V600E基因检测；④无颈部手术史或其他恶性肿瘤史；⑤术前超声资料完整。检查前患者或家属签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 嘱患者仰卧并充分暴露颈部。采用Hitachi Avius 超声诊断仪、频率5～12 MHz 高频线阵探头扫查双侧甲状腺，记录肿瘤位置、最大径、回声、边界、纵横比、与被膜的位置关系及有无钙化；扫查颈部淋巴结，观察淋巴结大小、数目、位置、形态、回声及血流等，评估有无异常淋巴结。由2 名具有10 年以上浅表器官诊断经验的高年资超声医师分析图像，意见存在分歧时经讨论达成一致。

1.3 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。以χ2检验或Fisher精确概率法比较计数资料。采用多因素logistic 回归分析筛选PTMC 存在颈部CLNM 的独立影响因素；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve， AUC），评估模型预测PTMC 发生颈部CLNM 的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

术前超声提示CLNM 组19 例（19/75，25.33%）存在可疑颈部CLNM，术后病理证实18 例CLNM、1 例淋巴结反应性增生。术后病理结果显示，CLNM 组75例中，4 例同时存在CLNM 及颈侧区淋巴结转移，71 例仅存在CLNM。术前超声诊断PTMC 颈部CLNM 的敏感度为24.00%（18/75）、特异度99.35%（154/155）。

单因素分析结果显示，组间患者性别、年龄、肿瘤最大径、肿瘤与被膜位置关系及BRAF V600E基因差异均有统计学意义（P均＜0.05）；肿瘤位置、回声、边界、纵横比、有无钙化及是否合并桥本甲状腺炎差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见图1 及表1。

图1 患者男，33 岁，右叶PTMC 颈部CLNM A.二维超声声像图示甲状腺右叶中部6.5 mm×5.5 mm×8.2 mm 低回声结节，与被膜接触面积36%（箭）； B.病理图示肿瘤结构为乳头状，细胞核呈圆形或卵圆形，内见包涵体，间质纤维组织增生（箭；HE，×200）； C.病理图示淋巴结内大量癌细胞（箭；HE，×200）

多因素logistic 回归分析结果显示，PTMC 患者年龄、肿瘤最大径、肿瘤与被膜位置关系及BRAF V600E基因均为PTMC 发生颈部CLNM 的独立影响因素（P均＜0.05），见表2。以术后病理结果为金标准，绘制上述各因素与颈部CLNM 的ROC 曲线，其AUC 分别为0.580、0.564、0.738 及0.639；以之构建的logistic 回归模型预测PTMC 发生颈部CLNM 的AUC、敏感度、特异度及准确率分别为0.802、73.33%（55/75）、77.42%（120/155）及76.09%（175/230）。见图2。

表2 logistic 回归分析结果显示PTMC 发生颈部CLNM 的影响因素

图2 以各独立影响因素预测PTMC 发生颈部CLNM 的ROC 曲线

3 讨论

PTMC 进展缓慢、预后良好，临床对低危PTMC可选择主动监测，但仍有约10% 患者因为焦虑而选择传统外科手术，并因此承受手术带来的喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退、出血和感染等风险。近年来热消融治疗PTMC 逐渐得到临床认可，为治疗PTMC 提供了一种新选择。超声操作简便、安全无创且价格低廉，为影像学检查甲状腺及浅表淋巴结的主要手段，可用于治疗前评估甲状腺癌分期。术前如能根据患者临床特征、PTMC 声像图表现及其分子生物学特征准确预测颈部CLNM，将对个体化选择治疗PTMC 方式具有重要意义。

PTMC 淋巴结转移发生率约14%～30%，以颈部CLNM 最常见［3］。CLNM 病灶体积较小、位置隐蔽。既往研究［4］显示，超声诊断颈部CLNM 具有较高特异度，但其敏感度仅为10.5%～38.0%，明显低于颈侧区淋巴结。本研究中PTMC 颈部CLNM 发生率为32.61%（75/230），对此超声诊断特异度为99.35%，但敏感度仅24.00%。

本研究发现，患者年龄、肿瘤最大径、肿瘤与被膜位置关系及BRAF V600E基因均为PTMC 发生颈部CLNM 的独立影响因素（P均＜0.05）。HUANG 等［5］基于临床及超声资料构建列线图预测PTMC 发生颈部CLNM 的风险，结果显示CLNM 阳性组年龄小于CLNM 阴性组。本研究参考第8 版美国癌症联合委员会癌症分期［6］以55 岁为界限进行分析，结果显示颈部CLNM 发生率在＜55 岁组为36.7%、而在＞55 岁组仅8.8%，提示对于相对年轻的PTMC 患者更应详细评估有无CLNM，术中必要时可行预防性中央区淋巴结清扫。本研究针对PTMC 最大径的分析结果显示，230 例中，颈部CLNM 发生率在肿瘤最大径＞5 mm 者高达35.82%，而在≤5 mm 者仅10.34%，与既往研究［7］相符；原因可能在于随肿瘤负荷增加，其侵袭性相应升高，更易出现颈部淋巴结转移。

PTMC 与甲状腺被膜的位置关系为CLNM 的另一独立影响因素。甲状腺周围存在丰富的淋巴管网，甲状腺癌邻近或接触被膜可侵袭周围组织，增加颈部淋巴结转移概率；PTC 与被膜的位置关系影响肿瘤侵袭及转移［8-9］。巴晨曦等［8］提出PTC 与被膜距离＜1.7 mm为其发生颈部淋巴结转移的独立危险因素。JEONG等［9］报道，根据PTMC 紧邻被膜诊断其腺外侵犯的敏感度最高，以肿瘤与被膜接触面积＞50%诊断其腺外侵犯的特异度最高。曾有学者［10］提出热消融用于PTMC 的适应证为肿瘤距被膜距离＞2 mm。新近研究［11］发现，无论PTMC 是否侵袭甲状腺被膜，微波消融治疗均安全、有效，但该研究未对肿瘤与被膜的位置关系详加探讨。本研究结果显示，随PTMC 与被膜距离缩短、接触面积增加，发生颈部CLNM 风险逐渐增高，PTMC 与被膜接触面积＞50%时，颈部CLNM 发生率甚至高达92.9%，根据PTMC 与被膜的位置关系预测其发生颈部CLNM 的AUC 为0.738；进一步细化分析，发现PTMC 与被膜距离＞2 mm、0～2 mm 及与被膜接触面积＜24%情况下颈部CLNM 发生率差异均无统计学意义，提示肿瘤邻近被膜或仅与之轻微接触并未显著增加颈部CLNM 风险，或有助于拓宽热消融治疗PTMC 适应证范围。

突变型BRAF V600E基因指第600 位密码子缬氨酸被谷氨酸代替致异常磷酸化，是甲状腺癌常见遗传变异；术前可经细针穿刺活检获得检测结果，用于定性诊断PTC 具有极高特异度。目前对于BRAF V600E基因突变与CLNM 的关系尚存在争议。ZHENG 等［12］提出BRAF V600E基因突变与PTC 颈部CLNM 无显著相关；而CHEN 等［13］认为BRAF V600E基因突变为PTC CLNM 的预测因素。本研究结果支持CHEN 等［13］的观点。

此外，有学者［14］回顾性分析3 607 例PTMC 临床资料，发现男性更易发生颈部CLNM。本研究组间患者性别差异亦有统计学意义，男性PTMC 患者颈部CLNM 发生率高达47.50%（19/40），但多因素分析结果显示性别并非PTMC 颈部CLNM 的独立影响因素，可能与样本选择偏倚有关。

综上所述，PTMC 患者年龄、肿瘤最大径、肿瘤与被膜位置关系及BRAF V600E基因均为PTMC 发生颈部CLNM 的独立影响因素。但本研究为单中心、回顾性观察，样本量有限且性别分布不均，可能对结果产生一定影响，有待后续进一步观察。