视神经脊髓炎谱系疾病预后的相关性分析

赵 娜 沙 晶 玛依努尔·买买提 李红燕

1）新疆维吾尔自治区人民医院，新疆 乌鲁木齐 830001 2）新疆脑卒中与神经系统罕见病临床医学研究中心，新疆 乌鲁木齐 830001

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种影响视神经和脊髓的罕见脱髓鞘疾病［1-2］，早期临床工作者认为NMO是多发性硬化的变异型，但随着研究的逐渐深入，其病灶也会出现在下丘脑、延髓、胼胝体等颅内部位或神经系统以外，因此将其独立为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）［3-4］。NMOSD常见于中青年、女性人群，临床症状包括单眼或双眼视力丧失、痛性痉挛、四肢瘫痪等，致残率极高［5-6］。NMOSD 很难彻底治愈，临床主要采用免疫抑制剂、单克隆抗体药物来减轻症状及减缓复发，但不同治疗药物的复发率仍高达33.36%～92.00%，复发患者症状累加，预后极差［7-10］。为了降低NMOSD复发率，延长其生存时间，目前迫切需要寻找到NMOSD复发相关危险因素，防止复发，阻止其对神经功能的持续损伤［11］。目前临床关于NMOSD复发影响因素的研究报道相对少见，缺乏足够循证医学证据。本研究对NMOSD 临床特征和实验室资料进行分析，探究影响NMOSD预后的影响因素，以期尽力降低NMOSD复发率和神经功能损伤程度。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019-01—2022-01 新疆维吾尔自治区人民医院收治的50 例NMOSD 患者为研究对象。纳入标准：（1）符合NMOSD诊断标准，血清血水通道蛋白-4（AQP-4）抗体阳性；（2）18～75 周岁；（3）临床资料、脑脊液生化检查资料及随访资料均完整。排除标准：不符合NMOSD 诊断标准的疾病，如急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glyco-protein，MOG）抗体相关疾病、神经结节病、中枢神经系统淋巴瘤等。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理准则。

1.2 方法收集50例NMOSD患者的人口学特征资料、临床表现、影像学资料、脑脊液生化资料，具体包括性别、年龄、病程、首发累及部位、发作次数、扩展残疾状况量表（expanded disability status scale，EDSS）评分、AQP-4 抗体阳性、MOG 抗体阳性、自身免疫抗体阳性、MRI 示累及部位、MRI 示脊髓累及节段、脑脊液白细胞、脑脊液白蛋白、脑脊液免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、脑脊液寡克隆区带（oligoclonal band，OCB）阳性、脑脊液IgG 指数、免疫抑制剂治疗等。使用电阻抗法检测白细胞，使用比色法检测白蛋白，使用免疫比浊法检测免疫球蛋白并计算IgG 指数，在BS-600M 自动生化分析仪（深圳迈瑞）上进行检测，配备配套试剂。使用琼脂糖电泳结合免疫印迹法检测OCB 阳性，试剂盒购自艾博抗（上海）贸易有限公司。累及部位、脊髓累及节段使用Ingenia 1.5T MR系统（荷兰飞利浦）进行检测。全部患者均随访1年，根据预后进行分组，50例NMOSD患者复发29例，纳入复发组，21 例未复发者则纳入未复发组。复发定义：脊髓炎、视神经炎等症状再次发生，发作超过持续24 h以上。

1.3 统计学分析采用SPSS 23.0 软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，2组间采用独立t检验；计数资料用率（%）表示，2组间采用χ2检验；预后影响因素多因素分析采用Logistic回归。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NMOSD患者预后单因素比较2组NMOSD患者性别、病程、首发累及部位、发作次数、EDSS评分、AQP-4 抗体阳性、MOG 抗体阳性、自身免疫抗体阳性、MRI示累及部位、免疫抑制剂治疗比较差异无统计学意义（P＞0.05）。复发组年龄小于未复发组，脊髓累及节段多于未复发组，白细胞水平低于未复发组，白蛋白水平高于未复发组，IgG 水平、IgG 指数高于未复发组，OCB阳性例数多于未复发组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 NMOSD患者预后单因素比较Table 1 Univariate analysis of the prognosis of NMOSD

2.2 NMOSD 患者预后多因素Logistic 分析以NMOSD 患者预后（复发=1，未复发=0）为因变量，以年龄（连续变量）、MRI示脊髓累及节段（连续变量）、白细胞（连续变量）、白蛋白（连续变量）、IgG（连续变量）、OCB 阳性（是=1，否=0）、IgG 指数（连续变量）为协变量，多因素logistics回归分析结果显示年龄、MRI示脊髓累及节段、IgG 指数是NMOSD 复发的影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 NMOSD患者预后多因素Logistics分析Table 2 Multivariate Logistic analysis of the prognosis of NMOSD

3 讨论

NMOSD是由免疫介导的罕见的、致残性的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，所致损伤具有毁灭性，临床典型特征包括严重的视神经炎、急性横贯性脊髓炎、极后区综合征，最终导致单眼或双眼视力丧失、肢体瘫痪、尿便障碍，严重影响患者正常生理能力和生活质量［12-13］。目前NMOSD 发病机制仍未完全明确，但已知的是NMOSD 会导致脱髓鞘，这与AQP-4抗体或MOG 抗体有关［14-16］。NMOSD 的残疾累积依赖于复发，NMOSD每次发作都会对中枢神经造成严重损伤，约30%的患者会存在永久性神经功能受损，导致视觉和运动残疾［17-19］，总体复发率为60%～98%。认识NMOSD 复发危险因素并对其进行干预对NMOSD个体化治疗至关重要［20］。

多项研究已证实女性是NMOSD 高发群体，AQP-4 抗体阳性检出率普遍高于MOG 抗体［21-24］，本研究也证实了这一结论。本研究还发现NMOSD 首发优先累及部位为视神经，OJHA等［25］研究也发现无论是AQP-4 阳性NMOSD 患者还是MOG 阳性患者，均优先累及视神经，但刘瑞华等［26］报道则指出NMOSD患者首发症状临床表现各异，以视神经炎和脊髓炎为主。本研究对可能影响NMOSD 复发的临床因素进行单因素分析，发现复发组和未复发组的年龄、MRI示脊髓累及节段、脑脊液白细胞、白蛋白、IgG、OCB阳性、IgG指数存在显著差异。复发组年龄较未复发组小，这可能是由于NMOSD患者多存在于年轻群体中，该类人群发病率相对较高，且处于急性期，因此复发可能性更大。复发组脊髓累及节段较未复发组多，累及脊髓节段越多反映NMOSD患者病情越严重［27］，患者中枢神经受到损伤越严重，给NMOSD的复发提供了基础，因此复发风险更高。复发组脑脊液白细胞水平较未复发组低，白细胞是机体免疫应答的重要成员，具有吞噬异物产生抗体、治愈机体伤病、抗御病原体入侵等的能力，但NMOSD属于自身免疫性疾病，会导致白细胞减少，因此机体抵抗力下降，更易受到炎症侵袭，导致复发。既往研究认为血脑屏障被破坏会导致脑脊液白蛋白水平增高，于鹭等［28-29］研究发现脑脊液白蛋白值升高与独立行走受限呈正相关，EDSS 评分也越高，推测可能是炎症反应引起血脑屏障破坏，继而导致脑脊液白蛋白值升高，进而加重大脑、脊髓、视神经等部位的损害，引起复发。复发组IgG 水平较未复发组高，免疫球蛋白沉积是NMOSD的临床病理特点之一，而免疫球蛋白沉积也会导致相关器官功能受损，继而加重全身病理变化，NMOSD更易复发［30］。复发组OCB阳性率较未复发组高，OCB 是定性反映免疫球蛋白合成的重要指标，检出OCB 阳性者说明该患者血脑屏障已经受到破坏，蛋白质等物质通过血脑屏障溢出，损害大脑、脊髓、视神经等功能［31］，导致NMOSD 复发。复发组IgG 指数较未复发组高，IgG 指数是确定鞘内是否有IgG 合成的主要指标，IgG 指数增高多见于中枢神经系统疾病［32-33］，IgG指数越高说明神经系统受到损害越严重，NMOSD复发率越高。经过logistic 回归分析，最终发现MRI 示脊髓累及节段多、IgG指数高是NMOSD复发的危险因素，年龄大是NMOSD复发的保护因素。

NMOSD患者复发率高，其预后易受到年龄、MRI示脊髓累及节段、IgG 指数的影响，对危险因素进行干预有望减缓NMOSD 复发。但NMOSD 为罕见疾病，本研究为回顾性分析，且纳入样本量有限，结果可能存在偏倚，后期需进行前瞻性、大样本研究进一步证实研究结论。