成人HIV阴性结核性脑膜炎患者预后不良危险因素研究进展

李海燕 胡婉贞 霍发荣 张晓燕

1）甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730030 2）中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院，甘肃 兰州 730050

结核病是由结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的感染性疾病，具有高度破坏性，可累及全身各器官，而结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是肺外结核最严重的形式［1-2］。全球TBM患者占结核病的1%～5%，占肺外结核患者的5%～10%［3］，其是由MTB经血行或直接侵入引起的软脑膜、蛛网膜、脑实质、脑神经、脑血管和脊髓的非化脓性炎症性疾病，最常见的表现是发热、头痛、意识障碍、恶心伴（或不伴）呕吐、癫痫、精神状态改变，常见并发症包括脑水肿和低钠血症，而脑卒中较为少见，包括脑梗死、颅内静脉血栓形成、蛛网膜下腔出血等［4］。另外，TBM病原学检出率低，导致诊断困难，治疗延迟，严重影响TBM 患者的预后，增加了临床病死率，生存者易遗留神经功能缺损症状［3］。即使经过积极治疗，仍有约50%的TBM 患者严重致残或致死［5］，且累及皮质的TBM患者可反复或持续癫痫发作而增加病死率［6］。现就TBM相关预后因素作一综述，以期为临床诊疗提供参考。

1 人口学资料

年龄在TBM 患者预后中的影响已得到充分证实，随着患病年龄增大，出现并发症的风险增加，预示着远期预后不良，这可能有以下3个原因：（1）免疫系统中与年龄相关的改变（免疫衰老）；（2）相关的医学共病（如糖尿病、慢性肾脏疾病或恶性肿瘤）；（3）由于非特异性临床特征或相关退行性神经综合征导致的诊断困难［7-8］。因此，对于此类患者应在治疗原发病的同时，积极控制其基础疾病的恶化，增强其免疫力。此外，目前的研究尚未发现民族、居住地、性别等与TBM患者的预后相关［8］。

2 临床表现

TBM患者癫痫发生率为34.2%，局灶性癫痫最为常见，在病程的不同时间点均可出现，导致功能预后不良。此外，癫痫样活动可通过增加代谢功能障碍、氧化应激和神经炎症产生有害影响，导致继发性脑损伤［9-10］。早期发作可能与脑水肿和脑膜刺激有关；晚期癫痫发作与脑积水、梗死和结核瘤有关［11］。SONG等［6］发现TBM患者癫痫非单次发作（重复发作和癫痫持续状态）与病死率相关，且非单次发作相关的独立危险因素是皮层受累和癫痫样放电，而单次发作与病死率无关，故在临床工作中，癫痫重复发作或持续状态应引起临床医师的高度重视，必要时给予抗癫痫药物治疗，从而改善其预后。

研究发现与健康人相比，肢体无力使患者病死率增加26倍，神经致残率增加3.6倍［12］。TBM患者发生肢体无力的机制可能有以下两点：（1）脑积水导致颅内压增高压迫颅底神经及脑实质；（2）炎症反应或免疫反应波及脑动脉内膜引起动脉内膜炎，导致血栓形成、血管闭塞，相应供血区发生缺血性梗死等［13］。基于此，对于存在肢体无力症状的TBM 患者应早期促进其神经功能恢复，从而减少预后不良发生的风险。从另一角度考虑，临床医师应积极预防肢体无力这一神经功能缺损症状的发生，主要是尽早干预脑积水的发生，或早期应用阿司匹林预防血栓形成，但早期应用抗血小板聚集药物预防TBM患者发生脑梗死仍存在一定争议。

TBM的分期取决于入院时的神经体征和意识状态，大量研究表明其与预后不良密切相关。TBM英国医学研究委员会（modified British Medical Research Council，BMRC）分期越高，表明其预后越差［14-15］，故临床医生应提高人们对TBM的认识，密切关注患者格拉斯哥昏迷量表评分（Glasgow coma scale，GCS）及神经功能缺损症状，早发现、早诊断、早治疗，防止病情进展，进一步降低此类患者的致残率及病死率。

3 实验室指标

TBM 患者普遍存在低钠血症，是其预后不良的独立危险因素［16］，YE等［17-18］研究发现，TBM患者的低钠血症多为中枢性低钠血症，主要表现为抗利尿激素分泌异常综合征和脑性耗盐综合征两种类型，前者由抗利尿激素过度分泌导致体内水分潴留、尿钠排出增加，是TBM低钠血症的主要原因，后者由下丘脑内分泌功能紊乱导致肾脏排钠增多，相对少见。然而另一项荟萃分析发现，低钠血症与TBM 患者的病死率无显著相关性，且脑性耗盐综合征的发生率高于抗利尿激素分泌异常综合征［18］。综上，不同研究报告的TBM低钠血症的病因及其对预后的影响差异很大，其原因可能是低钠血症的发生率高度依赖于研究人群的人口统计数据及参与者人数的影响。

既往研究证明，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）与细菌感染的严重程度相关［19］，而国内一项研究［20］报道显示，NLR可预测神经系统感染性疾病患者的预后，NLR升高可能与TBM患者预后不良相关，但其机制尚不清楚，可能是MTB 引起骨髓感染，寄生于其中而逃避免疫反应，因此对抗结核药物耐药，导致TBM患者预后不良。

脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）指标的检测对TBM 的诊断和治疗指导有重要意义［21］。研究发现CSF蛋白浓度是TBM患者预后不良的危险因素，CSF中异常蛋白水平与脑膜炎症和血脑屏障功能障碍的严重程度相关［22］，其高蛋白水平导致基底渗出液形成，炎性渗出物附着在脑膜导致蛛网膜下腔循环受阻且不利于抗结核治疗药物作用于病灶，影响患者的疗效和预后［23］。

LIU 等［24］发现入院后48 h CSF 乳酸水平是TBM患者预后不良的独立危险因素，其CSF 乳酸水平升高是由脑缺血引起的厌氧糖酵解增加所致。大多数TBM 患者会出现颅内压增高，当颅内压补偿达到极限时，脑血流急剧减少，磁共振波谱显示急性脑缺血患者缺血区乳酸水平升高。微透析显示，在缺血核心区细胞外液中乳酸浓度升高，在缺血周围区乳酸浓度升高较低，而在非缺血区未发现乳酸浓度升高。乳酸可从缺血脑组织扩散到周围正常组织，对周围神经细胞造成有害影响，损害大脑的自我调节，导致脑水肿和脑缺血［25］，故CSF 乳酸水平可预测TBM患者预后。研究发现经规范抗结核治疗后CSF白介素-33仍处于较高水平则提示患者预后较差［26］，其机制尚不明确，且该研究局限于对TBM 患者近期预后的影响，其对远期预后影响，仍需进一步明确。

吴云虹等［27］发现，TBM 患者血清神经细胞黏附分子1（neural cell adhesion molecule 1，NCAM1）水平降低，且与TBM 病情和预后不良有关。分析原因可能为MTB 颅内感染引起神经细胞损伤，导致NCAM1合成减少，NCAM1缺失可进一步影响受损神经组织修复和新生神经发生，加重病情进展。但该研究样本例数偏少，可能导致统计学偏倚，故此结论仍需进一步扩大样本量。

综上，低钠血症、NLR 升高、CSF 蛋白及入院后48 h CSF乳酸水平升高是TBM患者预后不良的危险因素，而血清NCAM1水平对TBM患者预后的影响需进一步研究。

4 影像学改变

脑梗死指脑血供紊乱、缺血、缺氧引起的局部脑组织缺血坏死或软化。TBM合并脑梗死的发病率约30%［28］，最常见受累血管为大脑中动脉，基底节区、皮层和脑叶区、内囊区是大脑最常受累的区域，其病理生理机制包括闭塞性血管炎、内膜增生和高凝状态［29-30］。据报道TBM合并脑梗死的病死率和预后不良的比例分别为22%和51%，还可能导致不可逆性的脑损伤，且临床预后不良［31］。

TBM患者脑积水发病率高达76%～90%［32］，分两种类型（交通性和梗阻性），最常见的是交通性脑积水。当第四脑室出口被基底炎性渗出物阻塞时，即发生梗阻性脑积水；当CSF 过度分泌或蛛网膜下腔CSF吸收不足时，则发生交通性脑积水。既往文献报道了脑积水对TBM患者预后的不利影响［8，33-35］，提示早期处理脑积水可能改变患者的临床结局。但有研究［33］发现，脑积水即使得到充分治疗，仍有47.6%的患者预后不良，故有关脑积水与TBM 患者预后的关系尚需进一步探究。而一项荟萃分析提示，脑积水患者脑脊液中IL6、IL-1β、LRG、IL-18、VEGF和IFN-γ升高，可促进脑积水的发生和发展，故上述炎症因子可能成为新的疾病生物标记物，干预其信号通路有望成为脑积水药物治疗的新靶点［36］。

综合以上因素，提示在TBM 患者出现影像学改变，尤其是脑梗死、脑积水发生时，临床医师应高度重视，积极预防其发生发展，避免病情恶化，从而导致其预后不良。

5 诊治相关

据报道，高达25%的TBM患者可能因诊断延迟和治疗不当导致预后不良和后遗症［37］。CSF 细菌数量低导致MTB的检测和TBM的诊断仍面临挑战，目前TBM的诊断方式主要有CSF抗酸染色、MTB培养、宏基因组二代测序技术等，而TBM非特异性的临床和影像学特点，常导致诊断延迟，延误初始治疗，最终增加病死率［10，38-39］。一项难治性TBM患者的研究显示［40］，规范化治疗延迟导致预后不良的原因可能与疾病的进展相关，MTB进入血液循环后到达富含氧的中枢神经系统，形成局灶性病变，此时局部炎症反应轻，结核渗出物少，CSF循环轻度受阻，若给予规范药物治疗，其易穿透血脑屏障，从而发挥其抗结核作用，随着病情进展，结核渗出物沉积于颅底，形成脑积水、脑膜强化，甚至脑梗死等，此时CSF循环受阻加重，抗结核药物难以通过血脑屏障，从而导致患者病情迁延不愈，甚至遗留神经功能缺损症状［41］，因此早期诊断并及时规范化治疗是提高TBM患者预后的重要措施。

一项荟萃分析显示，无论TBM的严重程度如何，早期应用地塞米松治疗可有效降低病死率［42］。糖皮质激素不仅具有抗炎作用，而且可改善血脑屏障的损伤，其联合抗结核药物可减小炎症反应，从而减轻脑水肿，减少TBM患者的病死率，但其对于远期神经功能后遗症的发生率仍存在争议［43］。

因此，针对TBM 患者，临床医师应早诊断，早治疗，从而降低其致死率及致残率。

6 总结与展望

关于TBM 预后相关因素，既有争议，又有共识。了解影响TBM的预后因素能为临床治疗和预判患者结局提供依据。研究证明高龄、癫痫发作、肢体无力、BMRC 分期高、脑梗死、脑积水等与TBM 患者预后不良相关，而关于阿司匹林的使用、NCAM1 表达水平对其预后的影响仍需进一步探究。明确相关影响因素，对确定TBM 患者的治疗方案意义重大，因此，需要在更高质量的深入研究。