龚学忠教授治疗药物致急性肾损伤学术思想探微

李乐佳,龚学忠

(上海中医药大学附属市中医医院,上海 200017)

急性肾损伤(AKI)是一种临床常见急危重症,是由各种原因引起短时间内肾功能极速下降而导致的临床综合征[1]。随着临床抗菌药物、抗肿瘤药物、中草药等的广泛应用,药物日益成为AKI的重要诱因,住院患者AKI中由药物导致者约占19%～26%[2]。药物致急性肾损伤(DI-AKI)是指由于药物使用导致患者出现的AKI,目前依然缺乏统一的定义[3]。DI-AKI临床表现各异,起病隐匿,易被误诊漏诊,根据一项针对于我国AKI的横断面调查显示,71.6%的患者在AKI之前或发生损伤期间曾接触过肾毒性药物,而发达国家的这一比例为20%～50%[4]。现代医学对于AKI的治疗手段匮乏,仍缺少确切治疗药物,严重AKI(3级AKI)时肾脏替代疗法仍为主要治疗手段。有研究表明,肾脏替代治疗预示着更危重的疾病状态和更高的死亡风险[5]。辨证论治为中医药治疗的特点,对于防治AKI有其独特的优势,随着中医药的发展以及对其机制研究的深入,如何运用中医药降低DI-AKI患者肾脏损伤、保护肾功能,从而延缓透析以及提高患者生活质量等均有重大意义,值得深入研究。龚学忠教授从事中医肾病研究近20年,且一直围绕AKI展开持续性研究,对治疗DI-AKI有其独到的经验,总结了以解毒化瘀为主的治疗方法,临床运用经验方辨证施治,临症加减,疗效颇佳。笔者有幸跟龚学忠教授学习,通过临床跟师以及对导师发表的学术论文、主持的科研课题等进行整理和翻阅,收获颇丰,现将龚教授治疗DI-AKI的学术思想总结整理,以为中医治疗本病提供临床用药经验。

1 率先总结关键病机:毒为先导,毒瘀互结

祖国医学中并无AKI的对应病名及相关论述,AKI临床表现与其所处临床分期密切相关,当肾功能严重减退时,患者常有乏力、水肿、恶心呕吐等症状,根据其临床表现特点,可将其归属为中医“关格”“溺毒”等范畴。目前对于DI-AKI的病因病机并无系统性论述。龚老师根据其前期研究以及临床经验,率先总结其关键病机为毒为先导,毒瘀互结。

龚学忠教授师从已故上海市名中医郑平东教授,在继承其对慢性肾衰竭“虚、浊、毒、瘀”四大病机的基础上,结合DI-AKI的临床表现特点,认为本病更须重视“毒”与“瘀”两大病机。就致病因素而言,对机体产生毒性作用的各种因素均可称之为“毒邪”[6]。就本病而言,药物的肾毒性即为毒邪,毒不仅是本病的发病原因,同时与瘀血同为该病的重要病理产物,二者亦是导致本病发展的重要因素。药毒侵袭脏腑致肺失宣肃、肾失开阖、脾失运化等,水液代谢失调,气血运化失司,机体代谢产物无法及时排出抑或是病理产物聚集,蕴聚过多则转化为毒。水湿等产物壅塞三焦,气血运行不畅,“血滞而不畅”而生瘀;“污秽之血为瘀血”,毒与血搏结乃污秽之血,亦成瘀。《血证论》云:“瘀血流注,亦发脾胀者,乃血瘀变成水之证。”可见瘀血亦会影响水液代谢,从而形成恶性循环。另一方面,内毒聚集,致正气亏虚,则机体更易遭药邪侵袭,如此反复,毒与瘀两者同时存在,搏结于体内,导致“毒瘀互结”,两者相互作用,终成凶顽之疾。现代研究表明,肾脏缺血再灌注是导致AKI发生的重要环节之一[7],龚学忠教授认为肾髓质缺血与中医学中“瘀血”的形成类似,属于血瘀证的范畴[8],也符合瘀这一病机特点。

2 对中医中“毒”的阐发

龚学忠教授所言本病病机之毒,一为药毒,中医学又常称为“药邪”,二为机体各种代谢产物之毒,即肾功能损伤后机体产生的各种毒素,两者相兼为患,相互影响,使治疗更为复杂。

2.1药毒 龚学忠教授认为除药物本身的肾毒性之外,药物的剂量、服用时间以及中西药物的配伍不当等,均会对肾脏产生影响,即“药毒伤肾”。

2.1.1古人对药毒的认识 古人虽对毒无明确定义,但关于毒的论述可追溯至《内经》,《素问》云“当今之世,必齐毒药攻其中”,即以毒药内服治疗疾病,认为“毒”“药”并称,无毒者为“食”,有毒者为“药”。广义之毒一指毒与药涵义相同,即《周礼》所云“聚毒药以供医事”,认为所有药物都称之为毒;二指药物四气五味之偏性,正如张景岳所云:“药以治病,因毒为能。所谓毒者,以气味之有偏性。”至金元时期,张子和首先提出“药邪”一词,认为“凡药有毒也,非止大毒、小毒谓之毒,虽甘草、苦参不可不谓之毒,久服必有偏胜”。可见,古人对药物毒性早有一定的认识,认为药物在治疗疾病的同时也存在一定的毒副作用。

2.1.2药毒的致病因素 多种药物本身对肾脏会有不同程度的损伤,早在《五十二病方》中曾有“毒堇、雄黄、乌喙、雷矢、半夏、藜芦”等有毒草药的记载。现代研究中,王帆等[9]发现马兜铃酸具有明显的肾毒性,其毒性机制可能与炎症反应、氧化应激、糖代谢等途径相关;Perazella[10]研究表明顺铂、万古霉素等药物的固有分子毒性或排泄途径可导致急性肾小管损伤的发生。除药物本身的肾毒性之外,药物剂量以及服用时间与其毒性也有一定的关系,正如《素问》所云“衰其大半而止,过者死”。现代研究还发现,长期大剂量服用泽泻醇提取物会导致大鼠肾脏间质炎性细胞浸润,并使肾小管上皮细胞水肿,引起其形态学改变[11]。同时,药物联用也存在一定的风险,如配伍不当,则会产生或增加其药物毒副作用。《神农本草经》中的十八反以及十九畏均明确指出某些中药合用后会产生毒副作用。石膏、滑石等含有金属离子的中草药,与喹诺酮类抗生素同用时,易引起含有羰基的螯合物损伤肾脏[12];山茱萸、陈皮等含有有机酸的中药,与磺胺类抗生素同用时,不仅降低抗生素的药效,且减少抗生素的溶解度,对患者肾脏产生严重的损害[13]。

2.2机体各种代谢产物之毒 肾主水,《素问》云:“肾者,胃之关也,关门不利,故聚水而从其类也。”药邪伤肾,肾气内伤,则气化不利,水液输散失司,代谢产物聚集抑或是病理产物随之而生,日久则蕴聚成毒。现代医学中肾脏亦为人体代谢产物的主要排泄途径,药毒伤肾后肾脏代谢功能减退,使肌酐、尿素、胍类等代谢产物以及毒素不能及时排出而聚集体内,也符合这一观点。

3 确立了以“解毒化瘀”为主的中医治法

根据其病因病机特点,龚学忠教授注重从“毒”与“瘀”论治,确立了以“解毒化瘀”为主的中医治法,主张解毒化瘀、补益脾肾。毒为本病发生的首要因素,故重视解毒,且不仅要解代谢之毒,还要解药邪之毒,强调清热解毒泄浊。大黄为龚老师常用药物,大黄功善解毒化瘀、通腑泻浊,《神农本草经》谓其“主下瘀血……荡涤肠液,推陈致新,通利水谷”。现代药理研究也表明,大黄具有改善机体氮质代谢、促进毒素排出及保护肾功能等作用[14]。瘀亦为本病病机关键,又本病病位主要在肾,肾为水脏主水液代谢,水行不利则湿、痰更易生,故龚老师多选用“血中气药”川芎,活血化瘀的同时兼以行气化湿,且研究表明其有效活性成分四甲基丙嗪能够改善肾功能及其病理损伤[15]。

龚学忠教授强调解毒化瘀应中病即止,不可功伐太过,以防损伤正气,同时攻邪不忘扶正,扶正多以补益脾肾为主。肾主水,为先天之本,脾主运化,为后天之本,补益脾肾一方面能够加强脏腑运化功能,以减少机体代谢之毒,另一方面顾护正气,抵御外邪,同时还能增加患者食欲、改善患者营养状况等。龚老师喜用黄芪、党参等补中益气、调补脾肾。现代研究表明,黄芪能够减轻肾脏缺血再灌注时引起的肾脏损伤并能够促进损伤恢复[16]。党参中的党参苷、党参多糖、氨基酸等成分能够增强机体免疫力,同时现代研究也证实,党参能够通过抑制炎症反应、抗凋亡信号通路等发挥肾脏保护作用[17]。

4 制定临床经验方“川黄方”

龚学忠教授根据前期临床研究以及用药经验,制定了临床经验方——川黄系列方剂(川黄Ⅰ号方、川黄Ⅱ号方),该系列方均由清热解毒化瘀药物制大黄-川芎药对为君药。前期研究表明该方能够有效减轻慢性肾脏病基础上急性肾损伤以及造影剂、三价砷所致肾损伤[18-20]。如前所述,该系列方以制大黄-川芎药对为核心,其中制大黄味苦,性寒,功能清热泻火、解毒化瘀、通腑泻浊为君,《药品化义》谓其“直降下行,走而不守,有斩关夺门之功”。血中之气药川芎味辛,性温,行气活血化瘀为臣,《日华子本草》谓其“治一切风,一切气……一切血……调众脉,破癥结宿血,养新血”。两药相须为用,解毒化瘀之力更甚,且前期研究表明两药合用对肾脏具有一定的保护作用[17]。系列方中的党参甘平,气血相连,阴阳互根,取其益气活血化瘀之功效,与川芎同为臣药。系列方中的黄连功善燥湿解毒,泻降有余之湿火;土茯苓“利湿去热,能入络,搜剔湿热之蕴毒”,两者合用使湿热毒从小便而出,以增强解毒之功,另以二陈为使药。法半夏味辛,性温,长于燥湿,主治水湿浊毒内蕴之证,陈皮味苦、辛,性温,“其治百病,总取其理气燥湿之功”,两者共为使药以扬其利湿解毒之长。诸药合用,共奏解毒化瘀、调补脾肾之功。

5 验案举隅

例1,男,63岁,因“发现肌酐升高7年余,乏力2 d”于2021年12 月7日至龚学忠教授处就诊。患者7年前因泡沫尿就诊时发现肌酐升高,自述肌酐控制尚可,近期波动于150～180 μmol/L,近2 d患者自觉腰酸腰痛不适,四肢乏力,小便泡沫多,尿量正常,色黄,无尿频尿急尿痛,夜尿1次,大便1～2次/d,双下肢轻度水肿,胃纳差,夜寐欠安,舌质黯淡苔薄白,脉弦细。查肾功能:血肌酐530 μmol/L,血中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)346 ng/mL,血尿素21.9 mmol/L,血尿酸306.4 μmol/L。既往史:患者高血压史10年余,近4个月改用氨氯地平贝那普利,血压控制尚可。中医诊断:关格(脾肾气虚,毒瘀互结证);西医诊断:慢性肾脏病基础上AKI,DI-AKI(ACEI类降压药贝那普利可能性大)。导师立即嘱患者停用风险药物氨氯地平贝那普利,并改为硝苯地平等控制血压,并予川黄方加减治疗。组方:制大黄27 g、川芎9 g、陈皮3 g、黄连3 g、党参9 g、丹参9 g、紫苏叶15 g、水蛭3 g、鬼箭羽18 g、杜仲18 g、续断18 g、延胡索9 g、蝉蜕3 g、黄芪18 g等,水煎温服,早晚各1次。同时配合川黄方浓煎中药灌肠等治疗。服用7剂后,患者腰痛腰酸及乏力减轻,大便次数增多,查体见双下肢水肿减轻,随症加减,继续服药1个月余。2022年1月24日复查肾功能:血肌酐404 μmol/L,NGAL 190 ng/mL,血尿素20.2 mmol/L,血尿酸334.5 μmol/L,随访至今,肾功能正逐步恢复,2022年2月3日查肾功能示血肌酐384 μmol/L。

[按] 患者所服用的氨氯地平贝那普利对肾功能有一定的影响,肾功能不全患者应慎用。患者近2 d肾功能严重衰退,NGAL上升,故诊断为AKI,属于DI-AKI(ACEI类降压药贝那普利可能性大)。根据其临床表现,诊断病机为正虚邪实,患者既往慢性肾功能不全,脾肾气虚,加之药毒侵袭,致脏腑功能失常,津液不升,浊液不降,气机升降失司,而生瘀血、浊毒,脾肾亏虚,湿浊易生,则毒与瘀进一步加重。毒邪与瘀血搏结三焦,从而形成毒瘀互结之候。基于脾肾气虚,毒瘀互结的病机认识,确立了以补益脾肾,解毒化瘀为主的治法。本方在川黄方的基础上加之鬼箭羽、水蛭、蝉蜕等化瘀除邪之品,加强机体代谢之毒的排出。《本经逢原》云“紫苏散血脉之邪”,并借其解鱼蟹之力以泻机体之毒。延胡索、丹参行气活血,与川芎同用,以增强活血化瘀之力。黄芪入脾、肺二经,补脾气,护肺卫,加之杜仲、续断补肝肾、强腰膝以扶助正气。诸药合用,毒瘀得解,脾肾得补,通腑泻浊,标本兼顾,而获良效。

例2,女,90岁,因“发现肌酐升高6个月余,加重9 d”于2022年3月8日至龚学忠教授处就诊。既往患者2021年8月24日因突发眩晕至脑病科就诊时,首次发现肌酐升高,查肾功能:血肌酐148 μmol/L,后定期随访,病情尚稳定。2022年2月8日患者因腰酸腰痛至骨伤科就诊,查肾功能:血肌酐116.0 μmol/L,血尿素10.0 mmol/L,血尿酸316.6 μmol/L,对症予甘油果糖氯化钠减轻神经根水肿,氟比洛芬止痛等治疗,疼痛缓解后出院。2022年3月5日患者因感头晕乏力等至他院急诊就诊,查肾功能:血肌酐571.8 μmol/L,血尿素31.49 mmol/L,血尿酸556 μmol/L,因合并呼吸道感染和水肿对症予头孢西丁钠、呋塞米等治疗。3 d后自觉全身情况加重至我院复查示:血肌酐649.0 μmol/L,血尿素31.6 mmol/L,血尿酸505.1 μmol/L,遂至龚学忠教授处就诊并收住院。刻诊:患者腰酸腰痛时作,双下肢水肿,尿量较少,偶有泡沫尿,无尿频尿急,大便2 d一行,胃纳差,夜寐可,舌质暗苔薄白,脉弦细。中医诊断:关格(脾肾气虚,毒瘀互结证);西医诊断:慢性肾脏病基础上AKI,DI-AKI(脱水剂甘油果糖、非甾体类解热镇痛药物氟比洛芬、头霉素类抗生素头孢西丁、袢利尿剂呋塞米可能性大)。龚学忠教授将患者收治入院后,由于患者全身情况差,DI-AKI可能性大,故立即停用所有潜在能导致或加重AKI的药物(如利尿剂、抗生素、质子泵拮抗剂等),在控制血压、纠正贫血、纠正水盐电解质紊乱等基础上,予川黄方加减治疗。组方:熟大黄27 g、川芎9 g、党参6 g、六月雪30 g、黄芩9 g、生黄芪18 g、玉米须30 g、猪苓18 g、金银花18 g、白菊花18 g、积雪草30 g、紫苏叶9 g等,水煎温服,早晚各1次。同时配合川黄方浓煎中药灌肠等治疗。每日监测尿量,每2～3 d监测1次肝肾功能、电解质等血生化,患者经上述治疗后次日即自觉全身症状明显减轻,水肿和乏力减轻,腰痛腰酸好转,大便次数增多,尿量增多。2022年3月22日复查肾功能:血肌酐262 μmol/L,血尿素12.9 mmol/L,血尿酸354.2 μmol/L。随访至今,肾功能持续恢复中。

[按] 患者既往肌酐控制尚可,经甘油果糖、氟比洛芬等治疗后,肾功能极速衰退,甘油果糖、氟比洛芬导致DI-AKI可能性大,后又经头孢西丁、呋塞米等治疗后,肾功能再次衰退,头孢西丁、呋塞米联合使用后导致DI-AKI可能性大。患者年逾九旬,正气亏虚,加之药毒侵袭,代谢失常,致使毒与瘀蕴结体内,形成毒瘀互结之证。基于正虚邪实的病机认识,以及患者临床表现等,龚学忠教授予川黄方加减,熟大黄-川芎药对解毒祛瘀,增入黄芩、白菊花、金银花、紫苏叶、积雪草清热解毒化瘀,猪苓、玉米须利水除湿,以排出机体聚集之毒;茯苓健脾渗湿,利水而不伤正。气血相连,故选用党参、黄芪补脾,当归补血。白术甘苦温,为补气健脾第一要药,与黄芪同用益气健脾之力更甚,以后天养先天,增强肾气。诸药合用,使邪祛而正不伤。

6 小 结

龚学忠教授强调,临床使用药物时须密切关注患者肾脏功能,如有异常及时防治;对于已有基础疾病的高风险患者,应充分评估其暴露于肾毒性药物或诊断、治疗性操作的必要性,必须使用肾毒性药物时,应注意掌握其剂型、剂量、用法等,并密切监测肾功能;同时对于肾功能异常的患者,在临床使用药物时,须注意药物毒副作用,避免肾脏损伤进一步加重,甚至引起AKI的发生。龚学忠教授根据DI-AKI的临床特点,视患者体质情况以及病情轻重酌情用药,在解毒化瘀的治法上灵活变通,有所偏重以发挥中医药辨证论治之优势,临床取得良好疗效,其学术思想和临证经验值得进一步学习。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。