糖尿病前期患者CTRPs、HOMA-IR及HOMA-β水平与2型糖尿病发生的相关性及其预测价值

哈尼克孜·阿不都艾尼,沙依拉·海米提,艾合买提江·吐乎提,张洁,努荣古丽·买买提

2型糖尿病的发病率近年来一直呈上升趋势,对人们的健康和生命安全构成了严重的威胁,也给公共卫生安全带来了沉重的负担[1]。2型糖尿病患者在确诊前大多会经历糖尿病前期阶段,这是一种介于葡萄糖代谢正常和糖尿病之间的异常糖代谢状态,包括单纯糖耐量降低、单纯空腹血糖受损及糖耐量、空腹血糖同时受损三种状态[2-3]。在糖尿病前期对患者血糖及胰岛功能进行干预是目前唯一可能引导患者转归为正常糖代谢状态的方法,但如何精准地判定干预时机以及糖尿病前期患者会发生2型糖尿病仍有争议[4]。补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白家族(complement-C1q/TNF-related proteins, CTRPs)是一种炎性相关脂肪因子,其多种亚型在代谢性疾病领域中受到人们关注[5]。以往研究发现CTRPs可能参与糖脂代谢、血压调节、胰岛素敏感性调节及炎性反应过程,但其在2型糖尿病发生发展过程中的作用及是否能够预测2型糖尿病发生尚不明确[6]。基于此,现分析糖尿病前期患者CTRPs、胰岛功能相关指标与2型糖尿病发生的相关性及其预测价值,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2020年1月—2022年12月于新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科收治首次诊断2型糖尿病患者60例作为观察组,另纳入同期来医院门诊检查的糖尿病前期患者60例作为对照组。2组患者临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究已经获得医院伦理委员会批准(KY20230104016),患者或家属知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与观察组患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①入组患者符合《国家糖尿病基层中医防治管理指南(2022)》中糖尿病前期的诊断标准或《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中2型糖尿病的诊断标准[7-8];②年龄>18岁；③首次诊断为糖尿病前期或2型糖尿病;④入组前未使用任何降糖药物、胰岛素制剂或调脂药物;⑤临床资料完整。(2)排除标准: ①合并严重器质性病变或脏器功能衰竭;②合并恶性肿瘤;③入组时合并任何类型急、慢性感染。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清CTRPs水平检测:患者入院翌日晨/对照组门诊检查时抽取空腹外周血5 ml,离心留取上层血清,以酶联免疫吸附法测定血清补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白1(complement-C1q/TNF-related protein 1, CTRP1)、补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3(complement-C1q/TNF-related protein 3,CTRP3)、补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9(complement-C1q/TNF-related protein 9, CTRP9)及补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白12(complement-C1q/TNF-related protein 12, CTRP12)的表达水平。CTRP1及CTRP3 检测试剂盒均购自上海联组生物科技有限公司,货号为LZ-E030643、LZ-E031101。CTRP9检测试剂盒购自天津科维诺生物科技有限公司,货号为KWN19691。CTRP12检测试剂盒购自上海赛培森生物科技有限公司,货号为SPS-10176。

1.3.2 糖代谢及胰岛功能相关指标检测:上述血液,以电化学发光法测定空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)水平, 己糖激酶法测定空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)。计算患者稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of IR,HOMA-IR)及稳态模型评估胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment of β-cell insulin secretion,HOMA-β):HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5;HOMA-β=20×FINS(mIU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]。

2 结 果

2.1 2组患者血清CTRPs水平比较 观察组患者血清CTRP1水平低于对照组,而CTRP9水平高于对照组(P<0.01),2组CTRP3及CTRP12比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 对照组与观察组患者血清CTRPs水平比较

2.2 2组患者糖代谢及胰岛功能相关指标比较 观察组患者FINS、FPG、HOMA-IR及HOMA-β均高于对照组 (P<0.05),见表3。

表3 对照组与观察组患者糖代谢及胰岛功能相关指标 比较

2.3 CTRPs与糖代谢及胰岛功能相关指标关系分析

通过Pearson相关性分析发现,糖尿病患者血清CTRP1与FPG、HOMA-IR及HOMA-β呈负相关(P<0.05),CTRP9与HOMA-IR及HOMA-β呈正相关(P<0.01),余CTRPs与糖代谢及胰岛功能相关指标无显著相关性(P>0.05),见表4。

表4 CTRPs与糖代谢及胰岛功能相关指标关系分析

2.4 影响2型糖尿病发生的独立危险因素分析 以糖尿病前期进展为2型糖尿病为因变量,以上述结果中P<0.05项目为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示,血清CTRP9水平、HOMA-IR及HOMA-β升高均是2型糖尿病发生的独立危险因素(P<0.05),而血清CTRP1水平升高是2型糖尿病发生的独立保护因素(P<0.01),见表5。

表5 影响2型糖尿病发生的独立危险因素Logistic分析

2.5 CTRPs、糖代谢及胰岛功能相关指标预测2型糖尿病发生的价值分析 绘制CTRPs、糖代谢及胰岛功能相关指标预测2型糖尿病发生的ROC曲线,并计算曲线下面积(AUC),结果显示,CTRP1、CTRP9、HOMA-IR及HOMA-β预测2型糖尿病发生的AUC分别为0.746、0.742、0.884、0.784,HOMA-IR AUC最大(P<0.001),见表6、图1。

图1 各独立危险因素预测2型糖尿病发生的ROC曲线分析

表6 CTRPs、糖代谢及胰岛功能相关指标预测2型糖尿病发生的价值比较

3 讨 论

糖尿病前期是几乎所有2型糖尿病患者在确诊前会经历的阶段。在此阶段时,患者可能出现糖耐量受损或空腹血糖受损,但尚未形成明显的胰岛素抵抗及严重胰岛功能受损,因此仍有可能通过干预帮助患者恢复正常的糖代谢平衡及胰岛功能[9]。如何早期判断并准确预测糖尿病前期患者是否会发展为2型糖尿病,对于降低2型糖尿病发病率、提高糖尿病前期患者恢复率具有重要临床意义。除了检测FPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β等常规糖代谢、胰岛功能相关指标外,CTRPs作为一类参与糖代谢、脂代谢、炎性反应等多重病理生理过程相关的脂肪因子家族,在2型糖尿病发生发展过程中的作用及价值逐渐受到人们关注[10]。

CTRP1主要由脂肪组织中的基质血管细胞分泌,其结构与脂肪黏连素具有相似性,包含4个不同的结构域[11]。其中C-末端的球形结构域被认为是主要功能性结构域,可与其他蛋白或受体发生相互作用。以往临床研究发现,CTRP1与代谢综合征、2型糖尿病等多种代谢性疾病存在相关性,且CTRP1可能是胰岛素抵抗状态下分泌的反馈性脂肪因子[12]。通过比较2型糖尿病患者与健康对照组患者血清CTRP1水平发现,健康人群血清CTRP1水平与FINS、HOMA-β呈正相关,但2型糖尿病患者血清CTRP1水平仅与HOMA-IR呈正相关,而与FINS和HOMA-β无关,说明CTRP1与不同病理、生理状态下的胰岛素分泌及胰岛素敏感性密切相关[13]。此外,有研究认为血清CTRP1水平与脂联素、瘦素水平存在负相关性,表明其水平增高可能是类似于瘦素抵抗的胰岛素抵抗补偿反应[14]。但也有研究持反对观点,因此CTRP1与胰岛素抵抗的相关性仍需进一步研究[15]。除了CTRP1外,以往研究还发现持续性的CTRP9过表达可能有助于改善患者胰岛素抵抗状态,且在不同胰岛素抵抗程度下,CTRP9可能作为保护性因子出现代偿性水平变化,而CTRP3及CTRP12虽然在脂代谢过程中发挥一定调控作用,但尚无明确研究报道其参与糖代谢或代谢性疾病的发生发展过程[16]。本研究发现血清CTRP9水平、HOMA-IR及HOMA-β升高均是2型糖尿病发生的独立危险因素,而血清CTRP1水平升高是2型糖尿病发生的独立保护因素,其中HOMA-IR对糖尿病前期患者发生2型糖尿病的预测价值最高。分析其原因,一方面由于CTRP1与脂联素具有结构类似性,在脂联素缺失时可能发挥部分代偿作用,即通过激活肌肉中的p42/44-MAPK信号通路、Akt信号通路及AMPK通路实现血糖调控,因此当CTRP1水平升高时,糖尿病前期患者更不容易发展为2型糖尿病[17]。另一方面,糖尿病前期患者大多伴有不同程度的肥胖,这会加速向2型糖尿病的转变,而CTRP1水平会随着中心性肥胖、体质量的增加而升高,说明其可能通过调节脂代谢间接参与糖代谢再平衡状态[18]。CTRP1作为一种脂质代谢调节剂,可参与调节脂肪组织与机体能量、代谢平衡过程,例如通过激活AMPK通路来增强脂肪酸氧化和能量消耗,而这一过程可能调控了脂质代谢途径与机体炎性反应之间的动态平衡,进而抑制了炎性反应对胰岛功能破坏及2型糖尿病的进展。但是CTRP1参与调控2型糖尿病发生发展过程的具体机制仍需进一步探索。

综上所述,本研究发现血清CTRP1、CTRP9水平、HOMA-IR及HOMA-β均是糖尿病前期患者发生2型糖尿病的独立危险因素,其中HOMA-IR独立预测疾病发生的效能最高,对于临床具有重要指导意义。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

哈尼克孜·阿不都艾尼:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;沙依拉·海米提、艾合买提江·吐乎提:提出研究思路,分析试验数据,论文审核;张洁:实施研究过程,资料搜集整理;努荣古丽·买买提:进行统计学分析